Fexofenadin OD DWP 60 là thuốc gì? Show Fexofenadin OD DWP 60 là thuốc dùng cho người gặp các triệu chứng liên quan tới viêm mũi dị ứng, được bào chế từ thành phần Fexofenadin hydroclorid 60 mg. Thuốc Fexofenadin OD DWP 60 có tác dụng điều trị hắt hơi, nghẹt mũi rất hiệu quả và được sản xuất bởi Công ty cổ phần dược phẩm Wealphar. Thành phần
Công dụng của thuốc Fexofenadin OD DWP 60
Cơ chế tác dụng của thuốc Fexofenadin OD DWP 60
Hướng dẫn sử dụngLiều dùng và cách dùng:
Quá liều:
Chống chỉ địnhThuốc Fexofenadin OD DWP 60 không được sử dụng trong các trường hợp:
Tác dụng phụ của thuốc Fexofenadin OD DWP 60
Cảnh báo khi sử dụng
Tương tác
Cách bảo quản
Nhà sản xuất
Để biết giá thuốc Fexofenadin OD DWP 60 Hộp 6 vỉ x 10 viên bạn có thể liên hệ qua website: ThanKinhTAP.com hoặc liên hệ qua số điện thoại hotline: Call/Zalo: 09017963288. Nguồn: dichvucong.dav.gov.vn Tuyên bố miễn trừ trách nhiệm: Mục tiêu của chúng tôi là cung cấp cho bạn thông tin hiện tại và phù hợp nhất. Tuy nhiên, vì thuốc tương tác khác nhau ở mỗi người, chúng tôi không thể đảm bảo rằng thông tin này bao gồm tất cả các tương tác có thể. Thông tin này không thay thế cho lời khuyên y tế. Luôn luôn nói chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn về các tương tác có thể xảy ra với tất cả các loại thuốc theo toa, vitamin, thảo dược và chất bổ sung, và các loại thuốc không kê đơn mà bạn đang dùng. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BAO PHIM CHỨA FEXOFENADIN<br /> HYDROCLORID 80MG ĐẠT ĐỘ HÒA TAN CAO<br /> Phan Thị Dạ Thảo*, Nguyễn Thiện Hải*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Đề tài thực hiện nhằm điều chế viên nén bao phim chứa fexofenadin hydroclorid 180 mg đạt độ<br /> hòa tan đạt theo tiêu chuẩn USP 36 – thử nghiệm 1.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Cải thiện độ tan của fexofenadin hydroclorid bằng kỹ thuật bay hơi dung<br /> môi giảm kích thước hạt, tạo hệ phân tán rắn, tạo phức bao với β-cyclodextrin (β-CD). Chọn lựa sản phẩm<br /> đạt yêu cầu về độ hòa tan và ứng dụng điều chế viên nén bao phim fexofenadin hydroclorid có độ hòa tan đạt<br /> yêu cầu đề ra. Hàm lượng fexofenadin trong môi trường hòa tan và trong chế phẩm được định lượng bằng<br /> HPLC dựa theo USP.<br /> Kết quả và bàn luận: Độ tan của fexofenadin hydroclorid được cải thiện thành công bằng tạo phức bao với<br /> β-CD (1:1) với phương pháp nghiền ướt, phun sấy. Phức bao này được ứng dụng điều chế thành công viên nén<br /> bao phim fexofenadin hydroclorid 180 mg qui mô 8000 viên. Qui trình điều chế cho thấy có sự ổn định và lặp lại.<br /> Sản phẩm đạt yêu cầu về độ hòa tan theo USP 36 - thử nghiếm 1 và ổn định sau 6 tháng bảo quản ở hai điều kiện<br /> lão hóa cấp tốc và dài hạn.<br /> Kết luận: Độ tan của fexofenadin hydroclorid được cải thiện thành công bằng tạo phức bao với β-CD (1:1)<br /> và ứng dụng phức này bào chế thành công viên bao phim fexofenadin hydroclorid 180mg với qui mô 8000 viên.<br /> Sản phẩm cho thấy có sự ổn định, độ hòa tan đạt yêu cầu theo USP 36 - thử nghiệm 1. Quy trình điều chế lặp lại<br /> và có triển vọng ứng dụng vào thực tiễn sau này.<br /> Từ khóa: Fexofenadin hydroclorid, β-cyclodextrin, phức bao, đa hình.<br /> ABSTRACT<br /> IMPROVEMENT OF DISSOLUTION RATE OF FEXOFENADIN HYDROCLORID AND<br /> FORMULATION OF FEXOFENADIN HYDROCLORID 180MG FILM COATED TABLETS<br /> Phan Thị Dạ Thảo, Nguyễn Thiện Hải<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 244 - 251<br /> <br /> Objectives: The aim of the study was formulating a film-coated tablet containing 180 mg fexofenadine<br /> hydrochloride with high dissolution met the specification of the USP Test 1.<br /> Methods: Improvement of dissolution of fexofenadine hydrochloride was carried out when employing the<br /> solvent evaporation, solid dispersion system and β-cyclodextrin inclusion comlexation techniques. Formulating<br /> the 180 mg fexofenadine hydrochloride film-coated tablets based on the improved dissolution fexofenadine<br /> hydrochloride form that has to meet the requirement of dissolution. Fexofenadine hydrochloride in media and in<br /> the formula was determined by HPLC method.<br /> Results and discussion: The inclusion complex of fexofenadine hydrochloride and β-cyclodextrin (1:1) was<br /> successfully prepared by wet grinding or sprayed-drying technique.It showed a high dissolution met the<br /> specification of USP 36 – Test 1 and chosen for 180 mg fexofenadine hydrochloride film coated tablet formulation<br /> with scale up to 8000 tablets. The final products have a dissolution profiles met the specification of USP 36 – Test<br /> <br /> <br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: [email protected]<br /> 244 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 1 and stable for 6 months in accelerated and long term storage condition.<br /> Conclusion: Dissolution profiles of fexofenadine hydrochloride were successfully improved by form of<br /> inclusion complex with β-cyclodextrin (1:1) and from this achievement 180 mg fexofenadine hydrochloride film-<br /> coated tablets were formulated with scale up to 8000 tablets. The final products have a dissolution profiles met the<br /> specification of USP 36 – Test 1 and stable. The preparation of the tablets has a repeat and can apply in practical.<br /> Key words: Fexofenadine hydrochloride, β-cyclodextrin, inclusion complexation, polymorphism.<br /> MỞ ĐẦU Phương pháp nghiên cứu<br /> Fexofenadine hydrochloride (FH) là thuốc Nghiên cứu cải thiện độ tan của fexofenadin<br /> thuộc nhóm kháng histamin được chỉ định trong hydroclorid (FH)<br /> điều trị dị ứng nhờ tác dụng nhanh, hiệu quả, an Độ tan của FH được cải thiện bằng kỹ thuật<br /> toàn và không gây buồn ngủ. Tuy nhiên do FH bay hơi dung môi giảm kích thước hạt, tạo hệ<br /> có độ tan kém và có tính đa hình ngoài ra khi phân tán rắn (HPTR) với poloxamer 188 và<br /> dùng với hàm lượng cao (180mg) dẫn đến độ HPMC bằng phương pháp đun chảy kết hợp<br /> hòa tan và sinh khả dụng của chế phẩm FH trên bay hơi dung môi, tạo phức bao với β-<br /> thị trường hiện nay thường không ổn định. Việc cyclodextrin (β-CD) ở các tỷ lệ khác nhau theo<br /> cải thiện độ tan và ứng dụng bào chế chế phẩm phương pháp nghiền ướt-phun sấy hoặc đồng<br /> FH 180 mg có độ hòa tan cao nhằm tạo chế phẩm kết tủa. Chọn lựa sản phẩm cải thiện độ hòa tan<br /> có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 36 – test 1. phù hợp thông qua các thử nghiệm giải phóng<br /> NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP hoạt chất (GPHC) theo USP 36 – test(8). Cụ thể sử<br /> NGHIÊN CỨU dụng cánh khuấy tốc độ 50 vòng/ phút, 900 ml<br /> môi trường dung dịch HCl 0,001N (pH 3), nhiệt<br /> Nguyên vật liệu độ môi trường 37 0,5oC, thời điểm lấy mẫu 10<br /> Fexofenadin hydroclorid (USP 36 - Ấn độ), ß- phút (≥ 60% dược chất phóng thích) và 30 phút<br /> cyclodextrin (Ph.Eur 7.0 – Roquette - Pháp), (≥ 80% dược chất phóng thích). Khảo sát động<br /> Avicel PH 101, Crosscarmellose natri, Sodium học phóng thích lấy mẫu ở các thời điểm 5, 10,<br /> starch glycolat, HPMC, PEG 6000, Titan oxyd 20, 30 và 45 phút.<br /> (BP 2009 - Đài Loan), các hóa chất và dung môi Đánh giá sự hình thành sản phẩm qua phân<br /> cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất hoặc tích nhiệt vi sai (DSC), cộng hưởng từ hạt nhân<br /> dược dụng. (NMR).<br /> Trang thiết bị Cải thiện độ tan của FH bằng kỹ thuật bay hơi dung<br /> Máy phun sấy tạo hạt FBDG5 (Tiến Tuấn – môi ethanol làm giảm kích thước hạt(7)<br /> Việt Nam), Máy bao phim BP 10 (Tuấn Thắng- Bay hơi hỗn hợp FH với ethanol ở các tỉ lệ<br /> Việt Nam), Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao 1:1, 1:2 (kl/kl) ở 60oC. Thu được FH nguyên liêụ<br /> (Perkin Elmer – Mỹ), Máy đo quang phổ UV-VIS rắn. Rây qua rây 500 μm, bảo quản trong lọ kín.<br /> (Hitachi – Nhật), Máy đo quang phổ hồng ngoại So sánh độ hòa tan FH tạo thành do bay hơi<br /> (Bruker alpha – Mỹ), Máy thử độ hòa tan dung môi và FH nguyên liệu theo USP 36-test 1<br /> (Pharmatest – Đức), Máy thử độ rã, độ cứng, độ<br /> Cải thiện độ tan của FH bằng kỹ thuật tạo hệ phân<br /> mài mòn (Erweka – Đức), Máy dập viên<br /> tán rắn (HPTR)(6)<br /> (Cadmach - Ấn Độ), Cân xác định độ ẩm, cân<br /> điện tử (Sartorius – Đức), Tủ sấy (ACME – Đức), Khảo sát HPTR của FH với hai chất mang<br /> và các thiết bị cần thiết khác. Poloxamer 188, HPMC 5cps. Sử dụng phương<br /> pháp đun chảy phối hợp bay hơi dung môi là<br /> hỗn hợp ethanol: nước (1:2). Các tỷ lệ khảo sát<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 245<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> FH: Poloxamer 188: HPMC lần lượt là (1:1:0), Đánh giá và so sánh độ hòa tan của FH trong<br /> (1:2:0), (1:1:2), (1:2:2), (1:1:5), (1:2:5), (1:1:10) và phức bao với β-CD với hỗn hợp vật lý và FH<br /> (1:2:10). Đun chảy Poloxamer 188, cho FH vào nguyên liệu theo USP 36 - test 1.<br /> khuấy trộn, thêm ethanol vừa đủ tạo dung dịch Chọn lựa hệ có tiềm năng, đánh giá qua<br /> trong. Hòa tan HPMC 5cps (2%, 5%, 10% tổng phân tích nhiệt vi sai (DSC), cộng hưởng từ hạt<br /> khối lượng FH/Poloxamer 188) vào nước rồi cho nhân (NMR).<br /> vào hỗn hợp cồn ở trên, tiếp tục khuấy khoảng<br /> Nghiên cứu công thức và qui trình bào chế viên<br /> 30 phút. Làm lạnh 20oC, độ ẩm 60% trong 24 giờ<br /> bao phim FH 180 mg có độ GPHC đạt yêu<br /> thu được hỗn hợp rắn. Nghiền và rây qua rây<br /> cầu đề ra<br /> 500 μm, bảo quản trong lọ kín. So sánh độ hòa<br /> tan của FH trong HPTR với FH nguyên liệu theo Xây dựng công thức và quy trình bào chế<br /> USP 36 – test 1. viên bao phim FH 180mg từ hệ FH cải thiện<br /> độ hòa tan đạt yêu cầu bằng phương pháp xát<br /> Nghiên cứu cải thiện độ tan của FH bằng kỹ thuật tạo<br /> hạt từng phần. Các công thức nghiên cứu<br /> phức bao với β - cyclodextrin (β-CD)(5).<br /> được đánh giá độ hòa tan theo tiêu chuẩn USP<br /> Khảo sát pha hòa tan: Cho một lượng dư FH 36 – test1 và so sánh với chế phẩm đối chiếu<br /> (1000 mg) vào dãy các bình nón nút mài có chứa Telfast (Sanofi Aventis).<br /> dung dịch β-CD nồng độ tăng dần: 0 mM, 3 mM,<br /> KẾT QUẢ<br /> 6 mM, 9 mM, 12 mM, 15 mM. Lắc hỗn hợp trên<br /> trong vòng 24 giờ ở nhiệt độ phòng bằng máy Nghiên cứu cải thiện độ tan của FH<br /> lắc ngang, tốc độ 200 vòng/phút. Sau đó ly tâm Cải thiện độ tan FH bằng kỹ thuật bay hơi<br /> và lọc qua lọc 0,45 μm, định lượng FH. Xây dựng dung môi làm giảm kích thước hạt và bằng<br /> giãn đồ pha hòa tan, đánh giá ảnh hưởng của β- HPTR (hình 1).<br /> CD lên khả năng hòa tan của FH.<br /> Độ hòa tan cả 2 phương pháp này cao hơn<br /> Nghiên cứu điều chế phức bao FH với β-CD: độ hòa tan nguyên liệu fexofenadin.HCl nhưng<br /> Khảo sát sự tạo phức ở các tỷ lệ mol (1:1) và (1:2) chưa đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn USP36 - test 1<br /> bằng phương pháp nghiền ướt và đồng kết tủa. (≥ 60% sau 10 phút và ≥ 80% sau 30 phút).<br /> Hỗn hợp vật lý được điều chế bằng trộn đều β-<br /> Kết quả khảo sát pha hòa tan từ hình 2 cho<br /> CD với FH, với tỉ lệ 1:1 (CD (1:1)vl ).<br /> thấy nồng độ FH trong dung dịch tăng khi tăng<br /> Phương pháp nghiền ướt: Cho β-CD trong nồng độ β-CD. Đường biểu diễn độ tan của<br /> cối sứ, nghiền, thêm nước vừa đủ ẩm, tiếp tục fexofenadin HCl theo β-CD có dạng AL chứng tỏ<br /> nghiền khoảng 30 phút, cho FH vào, nghiền tiếp độ tan phụ thuộc vào nồng độ β-CD, có khả<br /> hỗn hợp 10 phút, thêm một lượng nước vừa đủ năng tạo phức bao với tỷ lệ (1:1).<br /> để xát hạt ướt. Xát hạt qua rây 1 mm, cốm ướt<br /> Kết quả từ hình 3 cho thấy độ hòa tan tăng<br /> được sấy trong tủ sấy tĩnh ở 55oC trong khoảng 3<br /> theo thứ tự: FH < CD (1:1)vl < CD (1:2)vl < CD<br /> giờ. Rây qua rây 500 m, bảo quản trong lọ đậy<br /> (1:1)nu< CD (1:2)nu. Phức bao của FH với β-CD<br /> nút kín.<br /> điều chế bằng phương pháp nghiền ướt tỷ lệ<br /> Phương pháp đồng kết tủa: hòa tan β-CD mol 1:1 và 1: 2 có độ hòa tan đều đạt yêu cầu<br /> trong nước nóng, hòa tan FH trong methanol USP 36 (> 60% sau 10 phút và > 80% sau 30<br /> (1:1), cho vào dung dịch β-CD, gia nhiệt 70oC, phút), tuy nhiên lượng β-CD (1:2) dùng nhiều,<br /> khuấy liên tục 1 giờ, để yên 24 giờ. Lọc tủa, sấy độ hòa tan không cao hơn nhiều, và có hạn<br /> khô, rây qua rây 500 m, bảo quản trong lọ đậy chế là khó điều chế viên do khối lượng viên<br /> nút kín. quá lớn. Do đó tỷ lệ (1:1) được lựa chọn cho<br /> nghiên cứu điều chế viên.<br /> <br /> <br /> 246 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Đánh giá lựa chọn phức bao có tiềm năng (FH: kết tinh trong hỗn hợp. Với phức bao tỉ lệ mol<br /> β-CD (1:1)) 1:1, đỉnh nội nhiệt FH không còn, có thể FH<br /> Đánh giá tính chất bằng phương pháp phân tích chui vào trong khoang β-CD, FH bị phân tán<br /> nhiệt vi sai (DSC) (hình 4) hoàn toàn trong khoang β-CD và đỉnh ngoại<br /> nhiệt ở khoảng 264,78oC, có thể hình thành<br /> Kết quả từ hình 4 cho thấy HHVL FH β-<br /> chất mới hoặc có thể có sự chuyển dạng từ<br /> CD vẫn còn tồn tại 2 đỉnh nội nhiệt FH, β-CD,<br /> tinh thể sang dạng vô định hình. Điều này giải<br /> xuất hiện 1 đỉnh nội nhiệt ở 221oC, cho thấy<br /> thích cho sự cải thiện độ tan của FH.<br /> có sự chuyển dạng một phần của dạng<br /> pseudomorph sang dạng đa hình khác<br /> (another polymorph)(2). Xuất hiện thêm 1 đỉnh<br /> ngoại nhiệt ở 267oC, có thể có sự chuyển dạng,<br /> 100 100 100<br /> %Fexofenadin.HCl hòa tan<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 80 80 80<br /> <br /> 60 60 60<br /> <br /> 40 Polo 188(1:2)<br /> 40 FH-Eth(1:1) Polo 188(1:1) 40 HPMC5cps (1:2:2)<br /> HPMC5cps (1:1:2) HPMC5cps (1:2:5)<br /> FH-Eth(1:2)<br /> HPMC5cps (1:1:5)<br /> 20 FH 20 20 HPMC5cps (1:2:10)<br /> HPMC5cps (1:1:10) FH<br /> FH<br /> 0 0 0<br /> 0 5 10 20 30 45 0 5 10 20 30 45 0 5 10 20 30 45<br /> Thời điểm (phút)<br /> <br /> Hình 1: Đồ thị biểu diễn độ hoà tan FH bằng kỹ thuật bay hơi dung môi ethanol và bằng HPTR (n=3)<br /> Cải thiện độ tan FH bằng phức bao β-CD (hình<br /> 2 và hình 3)<br /> 100<br /> 15,00 ŷ = 0,5138x + 6,4172<br /> %Fexofenadin.HCl hòa tan<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> R2 = 0,9874<br /> Nồng độ fexofenadine.HCl<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 80<br /> 12,00<br /> <br /> 60<br /> 9,00<br /> (mM)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 40<br /> 6,00 CD (1:1)nu<br /> CD (1:1)vl<br /> CD (1:2)nu<br /> 20 CD (1:2)vl<br /> 3,00<br /> FH<br /> <br /> 0<br /> 0,00<br /> 0 5 10 20 30 45<br /> 0,0 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0<br /> Nồng độ β- CD (mM) Thời điểm (phút)<br /> <br /> <br /> Hình 2: Đồ thị biểu diễn độ tan của Hình 3: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FH<br /> fexofenadin.HCl tăng theo nồng độ β-CD nguyên liệu, HHVL, và phức bao FH với β-CD<br /> điều chế bằng phương pháp nghiền ướt ở các tỉ lệ<br /> khảo sát (n=3)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 247<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4: Phổ DSC đánh giá tính chất tạo phức<br /> Đánh giá tính chất bằng cộng hưởng từ hạt (-0,175ppm), H-5’ (-0,247ppm), FH thấm sâu<br /> nhân (NMR) ( hình 5)(1,2) vào trong khoang β-CD, có sự tạo phức giữa<br /> FH và β-CD.<br /> Có sự dịch chuyển hóa học của các proton,<br /> nhất là các proton bên trong khoang β-CD H-3’<br /> (a)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (b)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 5: Sự chuyển dịch hóa học trên (b) β-CD, (a) Phức FH- β-CD (1:1)<br /> <br /> <br /> 248 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> Nghiên cứu công thức và phương pháp bào thích nhanh sau 10 phút (> 90%). CT8 được lựa<br /> chế viên bao phim FH 180 mg chọn để nâng cấp cỡ lô, bao phim tạo sản phẩm<br /> sau cùng.<br /> Thành phần các công thức khảo sát và kết<br /> quả viên nghiên cứu từ các công thức này được Bảng 1: Điều chế viên viên bao phim FH 180 mg từ<br /> trình bày trong bảng 1 và bảng 2. Kết quả từ phức bao với β-CD (tỉ lệ mol 1:1)<br /> CT5 CT6 CT7 CT8<br /> bảng 2 cho thấy CT7 và CT8 đạt yêu cầu về các Thành phần<br /> Khối lượng (mg)<br /> chỉ tiêu cơ lý về khối lượng, độ cứng, độ rã, hàm<br /> Phức FH- β-CD 559,67 559,67 559,67 559,67<br /> lượng. Kết quả GPHC của 2 công thức này và Crosscarmellose natri 55,2 0 13,8 55,2<br /> viên đối chiếu Telfast được trình bày trong bảng Starch 1500 0 55,2 55,2 55,2<br /> 3 cho thấy CT8 và viên đối chiếu đạt yêu cầu về Magnesi stearat 6,9 6,9 6,9 6,9<br /> độ GPHC theo USP – Test1. Hoạt chất phóng Avicel PH- 102 vđ 690 690 690 690<br /> Dập viên cỡ lô 1000 viên, khối lượng 690 mg, độ cứng 10-14,0 kP, độ rã 15 phút, độ mài mòn < 1%.<br /> Bảng 2: Kết quả khảo sát chỉ tiêu viên nghiên cứu 4 công thức CT5-CT8<br /> Chỉ tiêu CT5 CT6 CT7 CT8<br /> Cảm quan Đạt Đạt Đạt Đạt<br /> KLTB (mg) (n = 20) 690±3,12 689,2±3,26 690,0±2,38 690,6±2,36<br /> Độ mài mòn (%) (n = 3) 0,22±0,027 0,21±0,04 0,15±0,025 0,12 0,019<br /> Độ cứng (kP) (n=10) 14,1 1,20 12,42 1,10 14,2±1,09 12,15±0,08<br /> Độ rã (phút) (n=6) 8,58±0,80 6,50±0,89 4,33±0,61 3,20±0,38<br /> Định lượng (n = 2) 99,82±0,23 99,86 0,28 99,86±0,33 99,93±0,14<br /> <br /> Bảng 3: Kết quả độ hòa tan FH của 4 công thức CT5, hình 6 và hình 7 cho thấy qui trình bao không<br /> 6, 7, 8 và viên đối chiếu Telfastl. ảnh hưởng đến độ GPHC của viên nhân. Công<br /> % fexofenadin.HCl hòa tan (n = 6) thức và qui trình cho thấy có độ ổn định và<br /> Thời gian<br /> USP 36- lặp lại ở qui mô 6000 viên. Tiến hành đánh giá<br /> (phút) CT7 CT8 Telfast<br /> test 1 tương đương hòa tan của viên nghiên cứu (lô<br /> 5 48,04 63,81 73,83 CT001) so với viên đối chiếu Telfast, kết quả<br /> 10 65,32 93,01 91,75 ≥ 60 %<br /> được trình bày trong bảng 4.<br /> 20 70,14 93,17 92,24<br /> 30 78,2 93,91 92,37 ≥ 80 % Kết quả từ bảng 4 cho thấy viên nghiên cứu<br /> 45 85,14 95,73 98,36 và viên đối chiếu Telfast không tương đương<br /> hòa tan trong môi trường pH 1,2; tương đương<br /> Kết quả nâng cấp cỡ lô và đánh giá độ GPHC so<br /> hòa tan in vitro trong 3 môi trường pH 3, pH 4,5<br /> với viên đối chiếu<br /> và pH 6,8, độ hòa tan viên nghiên cứu đều cao<br /> Việc nâng cấp cỡ lô tiến hành trên 2 qui<br /> hơn viên đối chiếu.<br /> mô 4000 viên (3 lô TG1- TG3) và 6000 viên (3<br /> Sản phẩm cũng được tiến hành bảo quản ở 2<br /> lô CT001- CT003). Viên tiến hành bao chống<br /> điều kiện dài hạn và lão hóa cấp tốc. Kết quả cho<br /> ẩm theo qui trình bao sẵn có. Kết quả cho thấy<br /> thấy chế phẩm ổn định sau 6 tháng bảo quản<br /> không có sự khác biệt về độ hòa tan khi nâng<br /> trong cả hai điều kiện. Ước tính hạng dùng 36<br /> qui mô điều chế phức bao từ pp nghiền ướt<br /> tháng.<br /> 1000 viên, chuyển sang phun sấy từ 4000 viên<br /> lên 8000 viên. Nâng cấp cở lô 1000 viên lên Quy trình bào chế viên nghiên cứu có sự lặp<br /> 4000 viên, 8000 viên, độ hòa tan khác nhau lại ở qui mô lớn và sản phẩm ổn định trong 6<br /> không ý nghĩa. Viên nghiên cứu đạt yêu cầu tháng bảo quản ở cả hai điều kiện dài hạn và lão<br /> đề ra, có độ hòa tan đạt USP 36 – test 1. Kết hóa cấp tốc.<br /> quả GPHC của các lô được trình bày trong<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 249<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> <br /> 100<br /> %Fexofenadin.HCl hòa tan<br /> <br /> <br /> 100<br /> 80<br /> 80<br /> 60 Lô TG-1<br /> Lô TG-2 60 Lô CT001<br /> Lô TG-3<br /> 40 40 Lô CT002<br /> Lô CT8<br /> Lô CT003<br /> 20 20 Lô CT8<br /> <br /> 0<br /> 0<br /> 0 5 10 20 30 45 0 5 10 20 30 45<br /> <br /> Thời điểm (phút)<br /> <br /> Hình 6: Độ hòa tan 3 Lô TG1-3 (4000 viên) và Hình 7: Độ hòa tan 3 Lô CT001-003 (8000 viên)<br /> CT8 và CT8<br /> <br /> Bảng 4: Độ hòa tan viên nghiên cứu (Vnc) và viên đối đáng chú ý là, ở tỉ lệ mol (1:1) phương pháp<br /> chiếu Telfast (Vđc) trong 4 môi trường pH 1,2; pH 3, nghiền ẩm, phức bao làm tăng độ hòa tan<br /> pH 4,5 và pH 6,8 nguyên liệu từ 45,93% lên 88,8% sau 10 phút, và<br /> Thời % Fexofenadin.HCl hòa tan ( n = 12) 50,27% tăng lên 91,9% sau 30 phút, đạt yêu cầu<br /> gian pH 1,2 pH 3 pH 4,5 pH 6,8 USP 36 test -1 60% sau 10 phút và 80% sau<br /> (phút) Vđc Vnc Vđc Vnc Vđc Vnc Vđc Vnc 30 phút. Kết quả khảo sát độ tan FH trong β-CD<br /> 5 41,06 60,35 73,83 75,70 55,67 61,01 69,12 87,02 thu được đường biễu diễn dạng AL, chứng tỏ độ<br /> 10 45,54 62,06 91,75 89,19 58,63 65,94 84,40 90,78<br /> tan phụ thuộc nồng độ β-CD, điều này phù hợp<br /> 20 57,54 72,53 92,24 93,91 74,39 75,84 90,04 93,33<br /> với kết quả nghiên cứu của tác giả Ali Omari và<br /> 30 65,86 87,87 92,37 94,91 78,90 80,58 91,38 93,24<br /> cộng sự(1) và phức bao này được lựa chọn cho<br /> 45 87,67 88,04 98,36 99,89 80,62 81,14 91,45 93,42<br /> f2 39,1 66,01 51,3 52,86 điều chế viên<br /> <br /> BÀN LUẬN Đánh giá kết quả tạo phức bao với β-CD<br /> Kết quả phân tích phổ DSC, phức bao FH- β-<br /> Nghiên cứu cải thiện độ tan của<br /> CD tỉ lệ 1:1, đỉnh nội nhiệt FH biến mất.Có thể<br /> fexofenadin hydroclorid (FH) FH chui vào khoang cyclodextrin, tan chảy theo<br /> Fexofenadin.HCl có tính đa hình, là hoạt chất cyclodextrin. Chứng tỏ, hình thành phức bao<br /> ít tan, việc cải thiện độ tan, nâng cao độ ổn định hoàn toàn(1), đồng thời xuất hiện một đỉnh ngoại<br /> nhằm góp phần nâng cao sinh khả dụng của chế nhiệt, có thể do phản ứng hóa học của các chất<br /> phẩm chứa dược chất này là một vấn đề cần tham gian phản ứng, hoặc có thể FH chuyển từ<br /> được quan tâm. Kết quả độ hòa tan nguyên liệu dạng tinh thể sang dạng vô định hình. Kết quả<br /> FH theo USP 36 Test-1 cho thấy ngay cả nguyên NMR, có sự dịch chuyển hóa học (upfield) <br /> liệu cũng không đạt độ hòa tan nên vấn đề cải trên phức bao, và dịch chuyển cao nhất là các<br /> thiện độ tan FH thật sự cần thiết, tăng độ hòa tan proton bên trong khoang β-CD H3 (-0.175 ppm)<br /> dược chất, có thể ứng dụng để giảm liều, nghiên và H5 (-0.247ppm), chứng tỏ FH thấm sâu vào<br /> cứu đa dạng dạng bào chế. FH đã được cải thiện khoang β-CD. Phù hợp với nghiên cứu của Ali<br /> độ tan bằng cách dùng kỹ thuật bay hơi dung Omari và cộng sự(1), Syed M. Ali(2). Mungre<br /> môi ethanol làm giảm kích thước hạt, HPTR Ashish và cộng sự(2) đã dùng FH 90% kích thước<br /> bằng phương pháp đun chảy phối hợp, tạo phức hạt có đường kính 25μm bào chế viên phóng<br /> bao β-CD các tỉ lệ mol (1:1), (1:2). Kết quả cho thích tức thời, dùng cốc thử 1800ml HCl 0,001N.<br /> thấy độ hòa tan cao hơn FH nguyên liệu. Điều Anima Faham và cộng sự đã dùng FH 100% kích<br /> <br /> <br /> 250 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> thước hạt < 20μm, thử độ hòa tan với cốc 900ml vượt mức yêu cầu theo USP 36 - test 1 (≥ 60% sau<br /> HCL 0,001N(3). Theo tiêu chuẩn USP 36, viên 10 phút, ≥ 80% sau 30 phút).<br /> fexofenadin hàm lượng 180mg dùng cốc thử thể KẾT LUẬN<br /> tích 1800ml HCl 0,001N. Và một số viên đối<br /> chiếu không đạt độ hòa tan. Viên nghiên cứu đã Độ tan của fexofenadin hydroclorid được cải<br /> dùng phương pháp tạo phức FH- β-CD (1:1), thiện thành công bằng kỹ thuật tạo phức bao với<br /> dùng cốc 900ml thử nghiệm, đạt độ hòa tan cao β-CD (1:1). Ứng dụng bào chế thành viên bao<br /> tương đương viên đối chiếu Telfast. Phức bao đã phim fexofenadin hydroclorid 180mg với qui<br /> được điều chế thành công quy mô 4000 viên lên mô 8000 viên có độ hòa tan đạt yêu cầu theo USP<br /> 8000 viên bằng phun sấy. Kiểm tra tính lặp lại và 36 - test 1.<br /> ổn định của quy trình cho thấy sự khác biệt TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> không có ý nghĩa. Qui trình có thể áp dụng vào 1. Ali O, et al (2007), "Fexofenadine/cyclodextrin inclusion<br /> thực tế sản xuất. complexation: phase solubility, thermodynamic,<br /> physicochemical, and computational analysis", Drug<br /> Xây dựng công thức và quy trình bào chế development and industrial pharmacy 33 (11), p.1205-1215.<br /> 2. Ali SM and M Arti (2005), Fexofenadine/beta-<br /> viên bao phim fexofenadin hydroclorid Cyclodextrin Inclusion Complexes in Aqueous Solution."<br /> 180mg. Bulletin-korean chemical society 26(12), pp. 2061.<br /> 3. Amina F, et al (2004), "Orodispersible tablets containing<br /> Khảo sát một số chế phẩm viên bao phim FH fexofenadine." U.S. Patent No. 6,723,348. 20 Apr. 2004.<br /> trên thị trường, có Telfast đạt độ hòa tan cao. 4. Mungre AP, et al (2005), “Fexofenadine containing<br /> Trong khi các chế phẩm không đạt yêu cầu độ pharmaceutical formulation”. WIPO patent<br /> wo/2005/062722A2.<br /> hòa tan USP – Test 1. Nghiên cứu điều chế viên 5. Nidhi PS, et al (2010), "Study of the complexation behaviour of<br /> bao phim FH 180mg đạt độ hòa tan cao bằng fexofenadine with β-cyclodextrin." Indian journal of<br /> phương pháp tạo phức bao, tăng độ ổn định pharmaceutical sciences72 (3) pp. 318.<br /> 6. Rashmika B, et at (2013), “Formulation development and In<br /> hoạt chất đa hình, đảm bảo độ hòa tan trong quá Vivo evaluation of Fexofenadine HCl solid dispersions by<br /> trình bảo quản. Việc nâng cỡ lô tạo phức bao từ spray drying technique”, Der Pharmacia Lettre, 5 (6), pp.73-82<br /> 7. Sheikh TJJ, et al(2011), "Enhancement of dissolution profile for<br /> nghiền ướt sang phun sấy để rút ngắn thời gian<br /> oral delivery of fexofenadine hydrochloride by solid<br /> và có thể ứng dụng vào thực tiễn. Kết quả thực dispersion (solvent evaporation) technique." Am J Sci Ind Res<br /> tế cho thấy không có sự khác biệt giữa nghiền 2(1), pp.112-115.<br /> 8. United States Pharmacopoeia USP 36, p. 3573-3579.<br /> ướt và phun sấy tạo phức bao. β-CD đóng vai trò<br /> là tá dược độn dính, rã theo cơ chế mài mòn,<br /> thêm tá dược rã ngoại giúp cải thiện thời gian rã Ngày nhận bài báo: 30/10/2015<br /> nhanh hơn. Sản phẩm viên bao phim từ phức Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/11/2015<br /> bao đạt các chỉ tiêu lý hóa, độ hòa tan của FH đạt Ngày bài báo được đăng: 20/02/2016<br /> trên 80% sau 10 phút, và trên 90% sau 30 phút,<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 251<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI TIỂU PHÂN FELODIPIN PHÓNG THÍCH<br /> KÉO DÀI<br /> Trịnh Thị Phương Lan*, Vương Ngọc Diệp*, Nguyễn Thiện Hải*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế vi tiểu phân felodipin phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu<br /> chuẩn USP 37 – Test 2.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Vi tiểu phân felodipin phóng thích kéo dài (PTKD) được điều chế bằng kỹ thuật<br /> bao tầng sôi với hệ thống Wurse gồm 2 giai đoạn là bao bồi felodipin lên vi tiểu phân trơ và sau đó là bao màng<br /> bao polymer tạo vi tiểu phân felodipin PTKD đạt tiêu chuẩn USP 37 - Test 2. Sơ bộ đánh giá độ ổn định vi tiểu<br /> phân felodipin PTKD và ứng dụng vi tiểu phân này bào chế viên nang felodipin 5 mg PTKD so sánh với viên đối<br /> chiếu Plendil 5 mg (Astrazeneca). Phương pháp UV, HPLC lần lượt dùng để định lượng felodipin trong môi<br /> trường thử hòa tan và trong chế phẩm theo USP 37.<br /> Kết quả: Vi tiểu phân felodipin PTKD được bào chế thành công với kỹ thuật bao tầng sôi sử dụng hệ thống<br /> wurse với qui mô 800g – 1000g (12000 - 15000 viên). Đối với giai đoạn bồi lên vi tiểu phân trơ, tỷ lệ tải felodipin<br /> thích hợp là 8,95%. Với màng bao polymer 4,27% sử dụng hỗn hợp Ethocel 45 và ethocel 20 (3:1), vi tiểu phân<br /> felodipin PTKD có độ GPHC đạt yêu cầu USP 37 – Test 2. Chế phẩm cho thấy sự ổn định sau 6 tháng bảo quản ở<br /> điều kiện lão hóa cấp tốc và 12 tháng ở điều kiện dài hạn. Vi tiểu phân felodipin PTKD được ứng dụng bào chế<br /> viên nang chứa 5 mg felodipin PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 37 – Test 2 và tương đương viên đối<br /> chiếu Plendil (Astrazeneca) 5mg.<br /> Kết luận: Các kết quả thực nghiệm cho thấy vi tiểu phân felodipin PTKD bào chế thành công qui mô 800 –<br /> 1000 g bằng kỹ thuật bao tầng sôi và ứng dụng bào chế viên nang PTKD chứa 5 mg felodipin đạt yêu cầu đề ra.<br /> Qui trình bào chế cho thấy có sự lặp lại và có thể áp dụng vào thự tế sản xuất.<br /> Từ khóa: Felodipin, bao tầng sôi, phóng thích kéo dài (PTKD), vi tiểu phân, ethocel.<br /> ABSTRACT<br /> FORMULATION OF SUSTAIN RELEASED FELODIPIN MICROPARTICLE<br /> Trinh Thi Phuong Lan, Vuong Ngoc Diep, Nguyen Thien Hai<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 252 - 260<br /> <br /> Objectives: Formulation of sustained release felodipine micropartilces which the dissolution test met the<br /> specification of USP 37 – Test 2<br /> Methods: The sustained release felodipin micropartilces were prepared by fluid bed coating technique used<br /> Wurse coating chamber. The process is composed of two stages. First, felodipine is coated on microparticles and<br /> then coated with polymer for sustained release that met the specification of USP 37 – Test 2. The products were<br /> investigated stability and then used for preparation of hard capsule sustained release containing felodipine 5 mg.<br /> The dissolution profiles were compared with the reference product Plendil 5 mg (Astrazeneca). Felodipine in<br /> product and dissolution media was determinate by HPLC method according to the specification of USP 37.<br /> Results: The sustained release felodipine micropartilces were successfully prepared by fluid bed coating<br /> <br /> <br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: [email protected]<br /> <br /> 252 Chuyên Đề Dược<br /> |
