Sách bào chế đại học Dược Hà Nội PDF

January 1, 2018 | Author: University Bookshelf Official | Category: N/A

Short Description

LINK DOCS.GOOGLE: //drive.google.com/file/d/0B-Is2ndO7ca0bEg0Tm8wQnlfcDQ/view?usp=sharing LINK BOX: //app...

Description

KỸ THUẬT BÀO CHẾ I

TẬP 1 SÁCH DÙNG CHO ĐÀO TẠO Dược SỸ ĐẠI HỌC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC THÀNH ĐÔ KHOA Y - DƯỢC

KỸ THUẬT BÀO CHỂ VÀ SINH DƯỢC HỌC CÁC DẠNG THUỐC TẬP i S Á C H D Ù N G Đ À O T Ạ O Dược s ĩ Đ ẠI H Ọ C

LƯU HÀNH NỘI B ộ

LỜI NÓI ĐẦU Thực hiện -Nghị định 43/2000 /NĐ-CP ngạy 30/8/2000 của chính phủ quy định chi tiết và hướng' dẫn triển khai Luật giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo và Bộ Y tế đã phê duyệt, ban hành chương trình khung cho đào tạo Dược sĩ Đại học. Bộ Y tế tổ chức thẩm định sách và tài liệu dạy - học các môn cơ sờ và chuyên môn theo chương trình mới nhằm từng bước xây dựng bộ sách chuẩn trong công tác đào tạo Dược sĩ đại học cùa Ngành Y tế. Cùng với sự phát triển của các ngành khoa học kỹ thuật khác, trong những nãm qua, kỹ thuật bào chế đã có những bước tiến đáng kể. Từ thập kỷ 70 của thế kỷ 20, sinh dược học bào chế ra đời đã đánh đấu bước chuyển về chất từ bào chế quy ước sang bào chế hiện đại. Nhiều kỹ thuật bào chế và các dạng thuốc mới đã ra đời, đáp ứng nhu cầu dùng thuốc ngày càng cao của người bệnh. Để giúp sinh viên cập nhật được kiến thức, Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội đã biên soạn bộ giáo trình "Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc", bước đầu bổ sung những hiểu biết về sinh dược học bào chế, một số kỹ thuật và dạng thuốc mới. Bộ sách bao gồm 13 chương chia làm 2 tập, được sắp xếp theo hệ phân tán của các dạng thuốc. Mõi chưưiig đựợc trình bày nổi bật các nội dung: mục tiêu, nội dung chuyên mổn; đảm bảo 4 yêu cầu cơ bản về kiến thức, tính chính xác và khoa học, cập nhật tiến bộ khoa học kỹ thuật vận dụng thực tiễn. Phần câu hỏi ỉượng giá đi kèm từng chương được biên soạn thành một tập riêng. Một số kiến thức chuyên sâu sẽ được trình bày trong các chuyên để sau đại học. Ngoài việc dùng làm tài liệu học tập cho sinh viên, bộ sách cũng rất bổ ích cho các bạn đồng nghiệp trong và ngoài ngành. Bộ sách đã được Hội đồng chuyên môn thẩm định sách giáo khoa và tài liệu dạy - học chuyên ngành Dược của Bộ Y tế thẩm định và được Bộ Y tế ban hành làm tài liệu dạy - học chính thức của Ngành Y tế trorig giai đoạn hiện nay. Vụ Khoa học và Đào tạo xin chân thành cảm ơn các giảng viên Bộ môn Bào chếTrường Đại học Dược Hà Nội đã bỏ nhiểu công sức để biên soạn bộ sách này. Vì là lần đầu tiên tái bản nên chắc chắn bộ sách không tránh khỏi thiếu sót. Vụ Khoa học và Đào tạo mong nhận được ý kiến đóng góp của các bạn đồng nghiệp và sinh viên để bộ sách ngày càng có chất lượng tốt hơn. VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

MỤC LỤC Lời nóv*đầu

CHƯỜNG 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CHẾ VÀ SINH D ư ợ c HỌC

GS. TS. Võ X uân M inh I. Đại cương về bào ch ế

1. Khái niệm về bào chế

2. Vài nét về lịch sử và phát triển

3. Một sô" khái niệm hay dùng trong bào chế

4. VỊ trí của môn bào chế

II. Đại cương vê sinh dược hoc

1. Một sô" khái niệm hay dùng

2. Cách đánh giá sinh khả dụng và ý nghĩa trong bào chế và hướng dẫn sử dụng thuốc

3. Các yếu tô' thuộc về dược chất ảnh hưỏng đến sinh khả dụng

4. Các yếu tô' thuộc về người dùng thuốc ảnh hưởng đến sinh khả dụng CHƯƠNG 2. DUNG DỊCH THUỐC

41 45

PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng I. Đại cương vể dung dịch thuôc

1. Định nghĩa và đặc điểm

2. Phân loại dung dịch

3. Ưu nhược điểm của dung dịch thuốc

4. Thành phần của dung dịch thuốc

5. Phân loại chát tan, dung môi theo độ phân cực và khả nàng hoà tan

6. Độ tan của chất tan và nồng độ dung dịch

n . Dung môi chính dùng để điểu ch ế đung dịch thuốc

1. Nước - kỹ th u ật điều chế nước cất và nước khử khoáng

2. Các đung môi phân cực thân nưốc

3. Các dung môi không phân cực thân dầu

III. Kỷ thuật chung điều ch ế dung địch thuốc

1. Cân, đong dược chất và dung môi

2. Hoà tan và các yếu tố ảnh hưởng

3. Lọc dung dịch

4. Hoàn chỉnh, đóng gói và kiểm nghiệm thành phẩm

5. Pha chế dung dịch thuốc theo đơn

IV. Một sô' dung dịch thuốc uông và dùng ngoài

1. Dung dịch thuốc nưóc

2. Sừo thuốc

3. Thuốc nước chanh

4. Nước thơm

5. Potio

6. Elixir

7. Dung dịch cồn (ethanol) thuốc

8. Dung dịch glycerin

9. Dung dịch dầu

10. Dung dịch cao phân tử và dung dịch keo CHƯƠNG 3. THUỐC TIÊM - THUỐC NHỎ MAT

101 103

PGS. TS. N guyễn Đăng Hòa THUỐC TIÊM

103

I. Đại cương về thuôc tiêm 1. Định nghĩa

103

2. Các đưòng tiêm thuốc

104

3. Phân loại thuốc tiêm

105

4. Những Ưu điểm và hạn chế của dạng thuốc tiêm

105

II. Thành phần thuốc tiêm

107

1.DưỢcchất

107

108

Dung môi hay chất dẫn

3. Các thành phần khác trong công thức thuốc tiêm

112

4. Bao bì đóng thuốc tiêm

129

III. Kỹ thuật pha ch ế thuốc tiêm

139

1. Cơ sở, thiết bị dùng pha chế - sản xuất thuốc tiêm

139

2. Quỵ^trình pha chế - sản xuất

147

IV. Yêu cầu chat lượng đối với thuốc tiêm

153

1. Chỉ tiêu cảm quan

153

2. Định tính, định lượng

155

3. Thể tích hoặc khối lượng

155

4. Độ pH

155

5. Vô khuẩn

155

6. Chất gây sốt (pyrogen)

155

7. Nội độc tôivi khuẩn

157

V. Sinh khả dụng của thuốc tiêm

157

1. Anh hưởng của các yếu tô' dược học đến sinh khả dụng của thuốc tiêm

157

2. Ánh hưỏng của yếu tổsinh học đến sinh khả dụng của thuốc tiêm

161

VI. Một số công thức thuốc tiêm

163

THUỐC TIÊM TRUYỀN

166

I. Đại cương

166

1. Định nghĩa

166

2. Đặc tính của thuốc tiêm truyền

166

3. Áp dụng lâm sàng

167

II. Một số công thức thuốc tiêm truyển

168

1. Các dung địch tiêm truyền cung cấp nước

168

2. Các dung dịch tiêm truyền cung cấp chất điện giải

169

3. Các đung dịch tiêm truyền lập lại cân bằng acid-kiềm

172

4. Các dung dịch tiêm truyền cùng cấp chất dinh dưõng

174

5. Các dung dịch bổ sung thể tích máu

176

6. Các dung dịch tiêm truyền lợi niệu thẩm thâu

177

7. Các dung dịch chống đông và bảo quản máu 8. Một sô' dung dịch khác

177 -

179

THUỐC NHỎ MẮT

180

I. Đại cương

180

1. Các đường dùng thuốc trong điều trị bệnh về mắt

ISO

2. Các dạng bào ch.ế dùng tại chỗ trong điềủ trị bệnh ở mắt

181

3. Một số đặc điểm sinh lý của mắt liên quan đến sự hấp thu dược chất từ thuốc nhỏ mắt

182

II. Thành phẩn thuốc nhỏ mắt

184 .

1. Được chất

185

2. Dung môi

186

3. Các chất thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt

186

4. Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt

194

III. Kỹ thuật pha chế - sản xuất thuốc nhỏ mắt

194

1. Nhà xưởng và thiết bị

194

2. Quy trình pha chế

195

rv. Kiểm tra chất lượng thuốc nhỏ mắt

197

1. Vô khuẩn

197

2. Cảm quan

197

3. Các chì tiêu khác

198

V. Sinh khả dụng và các biện pháp tác động khi xây dựng cỏng thức thuốc nhỏ mắt

198

1. Kéo dài thời gian íưu thuốc ỏ vùng trước giác mạc

199

2. Hạn chế gây kích ứng mắt

200

3. Làm tăng tính thấm của giác mạc đốĩ với dược chất

200

VI. Một số công thức thuốc nhỏ mắt

201

CHƯƠNG 4. CÁC DẠNG THUỐC ĐIỂU CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP CHIẾT XUẤT

204

PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng I. Đại cương

204

1. Định nghĩa

204

2. Dược liệu và dung môi để điều chế dịch chiết

205

3. Bản chất của quá trình chiết xuất

208

4. Các phương pháp chiết xuất thưòng dùng trong kỹ thuật bào chế

211

5. Các yếu tổảnh hưỏng đến hiệu suất và chất lượng dịch chiết

219

6. Các giai đoạn sau khi chiết xuất

222

II. Các dạng thuốc điểu ch ế bằng phương pháp ch iết xuất

222

1. Cồn thuốc

222

2. Rượu thuốc

228

3. Cao thuốc

229

4. Cao động vật

235

CHƯƠNG 5. NHŨ TƯƠNG VÀ HỖN DỊCH THUỐC

237 TS. Hoàng Đức Chước

NHŨ TƯƠNG THUỐC

237

I. Đại cương

.237

1. Định nghĩa

237

2. Thành phần của nhũ tương thuốc

238

3. Các kiểu nhũ tương

238

4. Phân loại nhũ tương thuốc

239

5. Ưu nhược điểm của dạng thuốc nhũ tương

241

II. Các chất nhũ hoá thường dùng trong bào ch ế thuôc nhũ tương

242

1. Yêu cầu đôi với chất nhũ hoá

242

2. Các chất nhũ hoá thường dùng

243

m . Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành, độ ổn định và sinh khả dụng của nhũ tương thuốc 1. Anh hưởng của sức căng bề mặt phân cách pha 2. Anh hưỏng của chất nhũ hóa

254 . 254 255

3. Ánh hưởng của lớp điện tích cùng dấu xung quanh các tiểu phân pha phân tán

256

4. Ánh hưởng của độ nhớt môi trường phân tán

257

5. Ánh hưỏng của tỷ trọng hai pha

257

6. Ánh hưỗng của nồng độ pha phân tán

258

7. Ấnh hưởng của phương pháp phối hợp' chất nhũ hóa

259

8. Ảnh hưởng của phương pháp phổi hợp các pha

260

9. Anh hưởng của cưòng độ và thời gian tác dụng lực gây phân tán

260

10. Ảnh hưỏộg của nhiệt độ và pH môi trường phân tán

261

IV. Các phương pháp nhũ hoá thông dụng để điều chế nhũ tương thuốc

261

1. Phương pháp kết tụ

262

2. Các phương pháp sử dụng lực gây phân tán

262

V. Kỹ thuật diều ch ế nhũ tương th u ốc uống

267

1. Kỹ thuật điều chế nhũ tương thiên nhiên

268

2. Kỹ thuật điều chế potio nhũ tương

269

3. Kỹ thuật điều chế nhũ tương dầu thuốc

270

VI. m ềm soát chất lượng nhũ tương thuốc, đóng gói và bảo quản

271

1. Xác định kiểu nhũ tương

271

2. Xác định các thông sô' của nhũ tường

271

3. Đóng gói và bảo quản nhũ tương thuốc

271

HỖN DỊCH THUỐC

273

I. Đ ại cương

273

1. Định nghĩa, thành phần và đặc điểm của hỗn dịch thuốc

273

2. Phân loại

275

3. Ưu nhược điểm của dạng thuốc hỗn dịch

275

4. Yêu cầu chất lượng của thuốc hỗn dịch

276

II. Chất gây thấm - ổn định hỗn dịch thuốc

277

III. Các yếu tô' ảnh hưởng đ ến sự hìn h thành, độ ổn định và sinh khả dụng của thuấc h ỗn dịch

277

TV- Kỹ thuật điểu ch ế hỗn dịch th u ốc

280

1. Các trường hợp điều chế thuốc thành dạng hỗn dịch

280

2. Kỹ th u ật điều chế hỗn dịch thuốc

280

3. Bột và côm để pha hỗn dịch

285

V. Kiểm tra chất lượng hỗn dịch th u ốc Tài liệu tham khảo

286 287

Chương 1

ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CHÊ' VÀ SINH DƯỢC HỌC MỤC TIÊU

1. Trình bày được các khái niệm hay dùng trong bào chế dạng thuốc, chê phẩm, biệt dược. 2. Trình bày được các khái niệm hay dừng trong sinh dược học: sinh dược học, sinh khả dụng, tương đương. 3. Nêu được cách đánh giá và ý nghĩa của sinh khả dụng. 4. Nêu được các yếu tố thuộc về dược chất ảnh hường đến sinh khả dụng. NỘI DUNG I. ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CH Ế 1. Khái nỉệm vể bào chế

Từ thời nguyên thuỷ, con người đã biết dùng cây cỏ và khoáng vật quanh mình để chữa bệnh. Từ chỗ ban đầu dùng các nguyên liệu làm thuốc ở trạng thái tự nhiên, dần dần người ta đã biết chế biến, bào chế chúng thành các dạng thuốc đơn giản để tiện dùng và dự trữ để đùng hàng ngày. Cfjng với sự phát triển của các ngành khoa học khác, việc bào chế thuốc ngày càng được nghiên cứu hoàn thiện và phát triển thành một trong những môn học chính của Ngành Dược. Bào chế học là môn học nghiên cứu cơ sở lý luận và kỹ thuật thực hành về pha chế, sản xuất các dạng thuốc; về tiêu chuẩn chất lượng, cách đóng gói và bảo quản các dạng thuốc đó nhằm phát huy cao nhất hiệu lực điều trị của thuốc, đảm bảo an toàn, thuận tiện cho người dùng và đáp ứng được hiệu quả kinh tế. Trên thực tế, dược chất ít khi được dùng trực tiếp cho ngưòi bệnh, bào chế là quá trình chuyển dược chất thành dạng thuốc để người bệnh dễ dàng tiếp nhận thuốc. Mục tiêu của môn học bào chế là: sau khi học, ngưòi học có khả năng: - Trình bày được thành phần chính của dạng thuôc. - Nêu được nguyên tắc bào chế và cấu tạo của dạng thuốc. - Pha chế được các dạng thuốc thông thường. - Nêu được tiêu chuẩn chất lượng của dạng thuốc và cách đánh giá. - Đánh giá được độ ổn định của dạng thuốc

- Giải thích được cách đóng gói, bảo quản dạng thuốc. - Hướng dẫn đúng cách dùng. - Giúp thầy thuốc và ngùời bệnh lựa ehọri được dạng thuốc tôt. Từ trưốc, troằg bào chế, nhiệm vụ của ngứối dược sĩ chủ yếu là pha chế theo đơn thầy thuốc và cấp phát cho người bệnh, do đó họ thường đi sâu vào việc rèn luyện các th ủ th u ật pha chế và kỹ năng thao tác chuyên môn. Hiện nay trong công nghiệp bào chế, việc sản xuất đã được tự động hoá ỏ mức độ cao, vai trò của người dược sĩ trong sản xuất chủ yếu ỉà: - Thiết kế dạng thuốc cho phù hợp với đôì tượng điều trị, - Xây dựng công thức bào chế thích hợp nhất cho dạng thuốc. - Triển khai và kiểm soát quá trình sản xuất theo quan điểm sản xuất tốt để đảm bảo chất lượng của dạng thuốc, trong đó đặc biệt lưu ý đến chất lượng sinh dược học. 2. Vài nét vể lịch sử phát triển

Lịch sử phát triển của bào chế học gắn liền với sự phát triển của Ngành Dược. Trên th ế giới, trong các tài liệu cổ cách đây khoảng 3000 năm đã có những sách ghi chép về kỹ th u ật bào chế các dạng thuốc. Thí dụ như trong kinh "Vedas" của Ân Độ, trong "Bản thảo cương mục1 của Trung Quốc đã mô tả các dạng thuốc bột, viên tròn, cao thuốc... Vào th ế kỷ thứ V trưóc công nguyên, các nhà triết học kiêm thầy thuốc nổi tiếng của La Mã - Hy Lạp như Platon, Socrat, Aristot... đã đi sâu nghiên cứu các phương pháp chữa bệnh và bào chế thuốc. Năm 400 trước công nguyên, Hypocrat đã đưa khoa học vào thực hành y dược học dựa trên cơ sỏ thực nghiệm và đã biên soạn nhiều sách y dược học có giá trị. Tuy nhiên, bào chế học chỉ được coi là bắt đầu với sự công hiến của Claudius Galenus ( 210 -131 trước công nguyên). Ông là người gốc Trung Đông, sang La Mã bào chế thuốc cho Hoàng gia. Ông đã để lại 500 tác phẩm về y học, trong đó có tập sách đành cho việc phân loại thuốc có ghi chi tiết về cách pha chế một số dạng thuốc. Từ đó ông được coi là người sáng lập ra môn bào chế học và người ta đã lấy tên ông để đ ặt tên cho môn học (Pharmacie Galenique) [1]. Từ th ế kỷ thứ XIX, do sự phát triển của các ngành khoa học liên quan như vật lý, hoá học, sinh học... Ngành Dược nói chung và kỹ th u ậ t bào chế nói riêng đã có sự phát triển mạnh mẽ. Một loạt các dạng thuốc mới ra đời: thuốc tiêm, thuốc viên nén, nang mềm,... Lý thuyết về bào chế đã được xây dựng trên cơ sỗ khoa học do vận đụng thành tựu của các môn khoa học cơ bản và cơ sỏ. Ngành công nghiệp được phẩm ra đời. Sau đại chiến th ế giới lần thứ 2, do có sự tác động của cuộc cách mạng khoa học kỹ th u ật trên phạm vi toàn th ế giói, ngành bào chế quy ước đã đạt được đỉnh cao. Hàng loạt biệt được được sản xuất ỏ quy mô công nghiệp ra đời vói máy móc hiện đại có năng suất cao (máy dập viên quay tròn, máy đóng nang, máy đóng

hàn ống tiêm tự động...) có hình thức trình bày đẹp, hấp dẫn đã thay th ế dầircác chế phẩm pha chế theo đơn hoặc bào chế ở quy mô nhỏ. Tuy nhiên cũng bắt đầu từ những năm 60, ngưòi ta nhân thây rằng một dạng thuộc có hình thức đẹp, chưa chắQ,đã có tác dụng tốt. Những nghiên cứu bắt đẨu từ Mỹ cho thấy một loạt biệt dược tuy cùng một dạng thuốc, có hàm lượng dược chất như nhau (tương đương về bào chê), nhưng đáp ứng sịnh hộc lại không giông nhau (không tương đương về sinh học). Đi sâu nghiên cứu nguyên nhân của những hiện tượng không tương đương này đã hình thành nên môn sinh dược học (biopharmacy). Sinh dược học bào chế đã nhấn mạnh vai trò của tá dược, của kỹ thuật bào chế, cùa bai bì đối với sinh khả dụng (bioavailability) của thuốc. Từ đó đã thúc đẩy sự phát triển của công nghiệp tá dược và công nghiệp bao bì. Hàng loạt tá dược mới và bao bì mới ra đời đã nâng cao chất lượng của các chế phẩm bào chế. Việc ra đòi của sinh dược học (SDH) đã đánh dấu một giai đoạn chuyển tiếp từ bào chế quy ước (conventional pharmaceutics) sang bào chế hiện đại (modern pharmaceutics). Trong bào chế hiện đại, chất lượng của dạng thuốíc không chỉ được đánh giá về m ặt lý - hoá học mà còn được đánh giá về phương diện giải phóng và hấp thu dược chất (sinh khả dụng). Nhiều dạng thuốc có sinh khả dụng (SKD) cải tiến (modified biovailability) đã ra đời: Thuốc tác dụng kéo dài (sustained release), thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release), thuôc giải phóng theo chưdng trìn h (programmed release),... Đây là những hệ điều trị (therapeutic systems) có khả năng duy trì nồng độ thuốc trong m áu trong vùng điều trị một khoảng thời gian khá dài nhằm nâng cao SKD của thuốc. Trong những năm gần đây, bào chế hiện đại đang có xu hướng đi vào th ế giới siêu nhỏ, chế ra các nanocapsule, nanosphere, liposome, niosome... có kích thưốe cd nanomet... trong những cốgắng nhằm đưa thuốc tới đích. Hiện nay, bền cạnh các biệt dược được sản xuất hàng loạt ỗ quy mô công nghiệp, hình thức pha chế theo đơn được duy trì để bù đắp cho sự thiếu hụt của sản xuất lốn và để giúp cho việc điều chỉnh thuốc phù hợp với từng eá th ể người bệnh trong dược lâm sàng. Ổ nước ta, từ lâu nền y dược học cổ truyển đã ra đời và phát triển. Nhiều dạng thuốc cao, đơn, hoàn, tán được đùng khá phổ biến trong nhân dân. Các danh y lớn như Tuệ Tình (thế kỷ XIV), Hải Thượng Lãn Ông (thế kỷ XVII) đã có nhiều pho sách lớn mô tả các vị thuốc và các phương pháp chế biến, bào chế các dạng thuốc cổ truyền. Dưới thời Pháp thuộc, Trường đại học Y-Dược Đông Dương được thành lập (1902), trong đó có Bộ môn Bào chế (1935). Nhiều biệt dược được đưa vào nước ta, một sô" cửa hàng pha chế theo đơn ra đời ỏ các thành phô' lớn pha chế các dạng thuốc thông thường: thuốc bột, thuốc nước, thuốc mổ... Từ những ngày đầu của cuộc kháng chiến chông Pháp, "Viện khảo cứu và chế tạo dược phẩm " thuộc Cục Q uân Y được th à n h lập để nghiên cứu và sản xuất thuốc bằng nguyên liệu trong nước. N gành bào ch ế đã có những đóng góp đáng kể trong việc pha chế thuôc cung cấp cho bộ đội và nhân dân.

Sau hoà bình lập lại, nhiều xí nghiệp dược phẩm (XNDP) tru n g ương được thành lập. Các khoa dược bệnh viện cũng pha chế nhiều loại thuốc, n h ấ t là các loại dịch truyền. Trong những năn? kháng chiến chông Mỹ cứu nước, hàng loạt các xí nghiệp dược 'phẩm địa phương ra đời, tạo th àn h một mạng lưới pha chế, sản xuất thuốc rộng khắp, đảm bảo được việc tự túc nhu cầu thuốc phục vụ ch.0 chiến đấu và bảo vệ sức khỏe nhân dân. Sau khi thông nh ất đất nưóc, n h ấ t là từ ngày có chính sách đổi mói, nhiều XNDP đã tích cực đổi mới tran g th iết bị và quy trình công nghệ. Nhiều th iết bị và kỹ th u ật mới được đưa vào nước ta: máy dập viên năng su ất cao, máy đóng nang, máy ép vỉ, máy bao màng mỏng tự động, máy tạo h ạ t tầng sôi, máy đóng hàn ống tiêm tự động, ... Do vậy, dạng bào chế thực sự đã được đổi mới về hình thức. Tuy vậy, ngành bào chế nước ta vẫn chỉ là bào chế quy ước. Thuốc chỉ mới được đánh giá về m ặt cở, lý - hoá học chứ chưa có chỉ tiêu về SKD và tương đương sinh học. Các tá được mởi chưa được sử dụng một cách rộng rãi, còn khá nhiều XNDP chưa đạt tiêu chuẩn thực h àn h tốt sản xuất (GMP). Việc pha chế theo đơn hầu như đã bị bỏ quên. 3. Một số khái niệm hay dùng trong bào chế 3.1. Dạng thuốc (dạng bào chề)

Dạng thuốc là sản phẩm cuối cùng của quá trìn h bào chế, trong đó dược chất được pha chế và trình bày dưới dạng thích hợp để đảm bảo an toàn hiệu quả, thuận tiện cho người dùng, dễ bảo quản và giá thành hợp lý. Thí dụ: clorampKenicol là dược chất có vị đắng khó uống. Người ta bàọ chế thành dạng viên nén, nang cứng hoặc hỗn dịch để hạn chế vị đắng, làm cho người bệnh dễ tiếp nhận thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Trên thực tế, dược chất ít khi được dùng một m ình mà thường cho thêm các chất phụ trợ để tiện bào chế thành dạng thuốc. Do đó, th àn h phần của dạng thuốc ngoài dược chất cồn có: tá dược, vật liệu bao gói (với sự tác động trực tiếp của kỹ th u ậ t bào chế) theo sơ đồ dưâi đây:

Để đảm bảo phát huy tổi đa tác dụng điểu trị của dược chất khi dùng, khi thiết kế dạng thuốc, ngoài các th àn h phần nêu trên, cần phải xem xét các yếu tô' ảnh hưởng đến quá trìn h giải phóng và hấp th u của dược chất trong cơ thể người bệnh như đường dùng, lứa tuổi, tình trạn g bệnh...

- Dược chất: là th àn h phần chính của dạng thuốc, tạo ra tác dụng dược lý để điếu trị, phòng hay chẩn đoán bệnh. Khi thiết kế dạng thuốc phải xem xét kỹ tính chất lý hoá của dược chất để lựa chọs tá dược, kỹ th u ật bào chế và bao bì cho phù hợp nhằm đáp ứng tối đa yêu cầu của dạng thuốc. Thí dụ: vitam in c là dược chất ít ổn định về m ặt hoá học. Khi bào chế phải lựa chọn tá dược, kỹ th u ậ t bào chế và bao bì thích hợp để kéo đài tuổi thọ của vitamin trong quá trìn h bào chế và bảo quản dạng thuôc (viên nén, thuốc tiêm...) Khi đưa vào dạng thuốc, trong quá trình bào chế, tác dụng dược lí của được chất có thể bị thay đổi. Thí dụ: tetracyclin hydroclorid nếu dập viên với tá dược dicalci phosphat, khi uống, tác dụng của tetracyclin sẽ bị giảm do tạo phức ít tan với dicalci phosphat làm giảm hấp thu. - Tá dược: như trên đã nói, bào chế là qúa trìn h chuyển dược chất thành dạng thuốc, trong đó khởi đầu là việc lựa chọn tá dược để xây dựng công thức bào chế (formulation). Trước kia người ta thường quan niệm tá dược là chất trơ về hoá học và dược lý, nhưng trên thực tế ít có các chất trơ như vậy. Trong quá trình bào chế và bảo quản dạng thuốc, tá dược ảnh hưỏng trực tiếp đến độ ổn định của dược chất và của dạng thuốc. Khi dùng, tá dược ảnh hưởng đến khả năng giải phóng và hấp thu của được chất trong cơ thể, tức là ảnh hưởng đến đáp ứng lâm sàng của thuốc. Do đó, tá dược phải được lựa chọn một cách thận trọng theo từng dạng thuốc và từng công thức bào chế cụ thể. - Bao bì: dùng để đựng, trình bày và bảo quản dạng thuốc. Bao bì gói cũng là một th ành phần của dạng thuốc vì nó tiếp xúc trực tiếp với dược chầ't và ảnh hưởng đến chất lượng dạng thuốc. Đặc biệt là trong quá trìn h bảo quản, dưói tác động của các điều kiện ngoại môi như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, bức xạ, có thể dẫn đến những tương tác giữa thuốc và vỏ đựng làm biến chất dược chất, làm giảm tuổi thọ của dạng thuôc. Thí dụ: vỏ đựng thuỷ tinh kiềm có th ể làm kết tủ a dược chất là muối ancaloiđ trong thuốc tiêm . Một sô' tạp chất trong lọ nhựa đựng dung dịch thuốc nhỏ m ắt có thể làm tăn g quá trìn h phân huỷ dược chất có trong dung dịch. Theo quan điểm của bào chế học hiện đại, thiết k ế dạng thuốc là khâu quan trọng quyết định chất lượng của dạng thuốc. Khi th iết k ế dạng thuốc, phải xem xét mối tương quan giữa các th àn h phần trong dạng thuốc dưổi sự tác động trực tiếp của kỹ th u ật bào chế nhằm tìm ra phương án tối ưu cho từng sản phẩm. Trong bào chế học hiện đại, kỹ th u ậ t bào chế luôn luôn được đổi mới và hoàn thiện nhằm phát huy tối đa tác dụng của dược chất trong cơ th ể và tạo ra những dạng thuốc mới có hiệu quả điều trị cao.

Dạng thuốc có thể được phân loại theo nhiều cách. - Theo thể chất: t Các dạng thuốc lỏng: dung dịch thuốc, si ro thuốc, potio, cao lỏng, hỗn dịch thuốc,... * + Các dạng thuốc mểm: cao mềm, thuốc md... + Các dạng thuốc rắn: bột thuốc, viên nén, nang cứng, côni thuôc... - Theo đường dùng: là cách, phân loại hay gặp hiện nay trong SDH bào chế, gắn dạng thuốc với đường dùng thuốc. + Dạng thuốc dùng theo đường tiêu hoá: bao gồm các loại thuốc để uống, để ngậm hay nhai (trong đó dược chất được hâp thu hoặc gây tác dụng tại chỗ chủ yếu ỏ ruột non), thuốc đặt và thuốc th ụ t (gây tác dụng tại chỗ hoặc được hấp thu chủ yếu ỏ đại tràng). Thuốc dùng qua đường tiêu hoá thường có vấn đề về hấp thu do bị tác động của nhiều yếu tố như pH dịch tiêu hoá, men, thức ăn, chuyển hoá qua gan lần đầư, thòi gian vận chuyển của thuốc... + Dạng thuốc dùng theo đường hô hấp: bao gồm các dạng thuôc để xồng, hít, phun mù, nhỏ mũi... Các dạng thuốc này có thể gây tác dụng tại chỗ trên niêm mạc đưòng hô hấp hay tác dụng toàn thân. + Dạng thuốc dùng theo đường da: bao gồm các dạng thuốc mỡ, thuốc bột, thuốc nưóc, cao dán, hệ điều trị qua đường da, thuốc phun mù... Phần lớn thuốc dùng trên da là để gây tác dụng tại chỗ (chữa mẩn ngứa, bảo vệ da...), nhưng cũng có những trường hợp dược chất được hấp thu qua da để gây tác dụng toàn thân (chông đau th ắt ngực, say tàu xe...) + Thuốc tiêm: có nhiều loại thuốc tiêm khác nhau: tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch. Đường dùng ảnh hưởng nhiều đến tác dụng của thuốc. Một dược chất đưa vào cơ thể theo các con đường khác nhau có thể gây tác dụng dược lý khác nhau. Thí dụ: magnesi sulfat nếu uống thì có tác dụng lợi mật, nhuận tẩy; còn nếu tiêm thì có tác dụng chông phù nể. - Theo cấu trúc hệ phăn tán: Các dạng thuốc, thực chất là những hệ phân tán khác nhau, tuỳ theo mức độ phân tán của dược chất trong hệ, người ta có thể xếp các đạng bào chế thành các nhóm sau: + Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán đồng thể: bao gồm các dạng thuốíc có dược chất phân tán dưới dạng 'phân tử hoặc ion (dung dịch thuốc uông, thuốc tiêm,...). Hệ micel (dung dịch keo, dịch chiết dược liệu...) trên thục tế là hệ phân tán sièu vi dị thể (có đường kính tiểu phân phân tán từ 1 - lOOnm) nhưng trong bào chế thường được điều chế bằng phương pháp hoà tan và lọc qua vật liệu lọc thông thưòng nên được xếp vào hệ phân tán đồng thể.

+ Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thể: dạng thuôc bao gồm 2 pha không đồng tan: pha phân tán và môi trường phân tán (nhũ tương và hỗn dịch thuốc), trong đó kích thước tiểu phân phân tán thay đổi từ hàng trăm nanom et đến hàng trăm micromet. Đây là những hệ phân tán kém ổn định về m ặt nhiệt động học. + Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán cơ học: là hệ phân tán giữa các tiểu phân rắn, có kích thưóc từ hàng chục đến hàng trăm ngàn micromet, bao gồm các dạng thuốc rắn như thuốc bột., nang cứng, thuốc viên... Sự phân loại trên đây chỉ là tương đối. Trên thực tế, trong một sô" chế phẩm bào chế có thể gồm nhiều hệ phân tán. - Theo nguồn gốc công thức: + Thuốc pha chế theo công thức dược dụng: là những chế phẩm bào chế mà thành phần, cách pha chế, tiêu chuẩn chất lượng và cách đánh giá,... đều đã được quy định trong các tài liệu chính thống của ngành (dược điển, dược thư, công thức quốc gia,...). Khi pha chế, kiểm nghiệm chất lượng phải theo đúng những quy định đã được thông nhất. Thí dụ: Dung dịch xod 1% (DĐVN 11) lod lg Kali iodid 2g 100ml Nưóc cất vđ. Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu về tính chất, định tính và định lượng như đã quy định. Thuốc pha chế theo công thức dược dụng có th ể pha ỏ quy mô nhỏ trong các cửa hàng pha chế theo đơn hoặc được sản xuất lớn ở quy mô xí nghiệp. + Thuôc pha chế theo đơn: là những chế phẩm pha chế theo đđn của thầy thuốc. Nội dung một đơn thuốc thường bao gồm: mệnh lệnh pha chế (Rp.)> công thức pha chế (thành phần, sô" lượng), dạng bào chế cần phải pha (M.f...)» số lượng cần pha, hướng dẫn cách dùng (D.S). Thí dụ: Rp. Aspirin 0,5g Bd cacao vđ. l,5g M.f. supp. D.t.d No 6 D.S: Đặt một viên khi đau Trước khi pha chế, người pha phải kiểm tra lại đơn thuốc, xem xét lại liều dùng, cách phối hợp thuốc trong đó (chú ý tương kỵ), dạng bào chế,... Nếu phát hiện có những điều chưa hợp lý thì trao đổi lại với ngưòi kê đdn. Khi cấp phát cho ngưòi bệnh phải hưống dẫn rõ cách dùng, cách bảo quản. Pha chế theo đơn thường được tiến hành ỏ quy mô nhỏ, tại các khoa dược bệnh viện hoặc các quầy pha đơn của hiệu thuốc. Pha chế theo đơn rấ t phù hợp với tình trạn g bệnh của từng cá thể ngưòi bệnh, do đó hiệu quả điều trị cao, cần được duy trì và phát triển.

3.2. Chế phẩm

Là sản phẩm bào chế nói chung của một hoặc nhiều dược chất. Thí dụ: Vitamin c có chế phẩm viên nén, thuốc tiêm. Trong viên nén iại có nhiều chế phẩm có hàm lượng vậ cách bào chế khác nhau (viên trần, viên bao, viên sủi bọt...). Trong nhiều trường hợp, chế phẩm bào chế chỉ là một sản phẩm trung gian để bào chế các dạng thuốc khác (cao thuốc, vi nang, pellet...). 3.3. Biệt duợc

Là chế phẩm bào chế lưu hành trên thị trường dưới một tên thương mại do nhà sản xuất đặt ra và giữ bản quyển nhãn hiệu hàng hoá. Từ một dược chất tên gốc thường có nhiều biệt dược khác nhau do các nhà sản xuất khác nhau đặt ra. Thí dụ: từ paracetam ol hiện nay trên thị trường có tới hàng trăm biệt dược như: Pamol, Panadol... 4. Vị trí của môn bào chế

Bào chế là môn học kỹ thuật, ứng dụng thành tựu của nhiều môn học cơ bản, cơ sở và nghiệp vụ của ngành. Thí dụ: - Toán tối ưu được ứng dụng để thiết k ế công thức và dạng bào chế. - Vật lí, hoá học được vận dụng để đánh giá tiêu chuẩn nguyên liệu và chế phẩm bào chế, để nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ của thuốc, để đánh giá SKD của thuốc, để lựa chọn điều kiện bao gói, bảo quản... - Dược liệu, dược học cổ truyền được vận dụng trong việc chế biến, đánh giá chất lượng các chế phẩm bào chế đi từ nguyên liệu là dược liệu. - Sinh lí - giải phẫu, dược động học được vận dụng trong nghiên cứu thiết kế dạng thuốc và các giai đoạn SDH của dạng thuốc (lựa chọn đường dùng và vấn đề giải phóng, hoà tan vă hấp thu dược chất từ dạng bào chế). - Dược liệu, dược lâm sàng ứng dụng đề phôi hợp dược châ't trong dạng bào chế, để hướng dẫn sử dụng chế phẩm bào chế... - Các quy chế, chế độ về hoạt động chuyên môn nghề nghiệp được vận dụng trong thiết kế, xin phép sản xuất và lưu hành chế phẩm bào chế. Tóm lại bào chế học là môn học tổng họp, vận dụng kiến thức của nhiều lĩnh vực khoa học. Trong chương trình đào tạo dược sĩ đại học, bào chế là môn học nghiệp vụ cốt lõi, được giảng sau khi người học đã có những kiến thức cơ bản về các môn học có liên quan. Trong khi học bào chế, người học cần có khả năng phân tích và tích hợp kiến thức để áp dụng được vào lĩnh vực bào chế, cần kết hợp tốt giữa lý thuyết và thực hành, lấy lý thuyết soi sáng, giải thích cho thực hành và dùng thực hành để minh hoạ, bổ sung cho lý thuyết.

II. ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH Dược HỌC 1. Một số khái niệm hay dùng 1.1.

Khái niệợì vé sinh dược học (SDH)

Như trên đã trình bày, vào đầu những năm 60, trên th ế giới nền công nghiệp dược phẩm đã phát triển nhanh chóng. Nhiều hãng sản xuất thuốc ra đời và đua nhau đưa ra thị trường nhiều biệt đượr khác nhau để đáp ứng nhu cẩu của người tiêu dùng. Vào thời kỳ này, kỹ th u ật phân tích hiện đại cũng đã hình thành cho phép thầy thuốc theo dõi được số phận của dược chất trong cơ thể qua quá trìn h dược động học (hấp thu - phân bô" - chuyển hoá - thải trừ). Chính từ các biệt dược khác nhau, thầy thuốc và ngưòi bệnh đã phát hiện ra rằng: Nhiều biệt dược tuy chứa cùng hàm lượng của một dược chất, nhưng tác dụng lâm sàng lại không giông nhau. Thí dụ: - Cũng là viên nén chứa 0,5g aspirin nhưng của nhà sản xuâ't này khi uống tác đụng giảm đau rấ t tốt, còn của hãng khác thì tầc đụng lại không rõ. - Nang cloramphenicol, nang tetracyclin,... của một sô" hãng bào chế khi uống không có tác dụng lâm sàng. Vận dụng thành tựu của được động học, người ra đặt vấn đề đánh giá khả năng hấp thu dược chất từ những biệt dược nói trên trong cơ thể. Kết quả nghiên cứu cho thấy các chế phẩm có hiệu quả điểu trị thấp là do dược chất được hấp thu quá ít. Thí dụ: Năm 1961, Levy và cộng sự đã chứng minh viên aspirin không có tác dụng giảm đau là do lượng dược chất trone máu chỉ bằnư 1/2 viên đôi chiếu. Năm 1968, Glazko và cộng sự cho biết nang cloramphenicol của 3 hãng sản xuất khác nhau lưu hành trên thị trường Mỹ không có tác dụng kháng sinh là do nồng độ cloramphenicol trong máu chỉ bằng 1/4 viên đối chiếu của hãng sáng chế Pfizer. Những kết quả nghiên cứu này đã thúc đẩy các nhà khoa học y dược đi sâu vào nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng và hấp thu dược chất của dạng thuốc trong cơ thể, làm cơ sỏ cho việc hình thành nên một môn học mới: Môn sinh được học bào chế (biopharmaceutics) với các nhà sáng lập như Levy, Wagner, Nelson, Higuchi,... N hư vậy, sinh dược học là môn học nghiên cứu các yếu tố thuộc về lĩnh vực bào chế và thuộc về người dùng thuốc ảnh hưởng đến quá trinh hấp thu dược chất từ mật chế phẩm bào ch ế trong cơ th ể nhằm nâng cao hiệu quả điều trị của chế phẩm đó. Trên thực tế, nghiên cứu SDH là nghiên cứu sô' phận của chế phẩm bào chế trong cơ thể, gắn kỹ th u ật bào chế (yếu tô' dược học) với ngưòi bệnh (yếu tô' sinh học). Do đó, SDH được coi là vùng giao thoa giữa 2 lĩnh vực: kỹ th u ật bào chế và dược động học.

Theo Benet, nói một cách tổng quát "SDH là khoa học đưa thuốc vào cơ th ê'. Thuốc phải được dùng cho người bệnh dưới một dạng bào chế tối ưu và cách dùng thích hợp để phát huy cao nhất hiệu quả điều trị, đảm bảo an toàn, kinh tế. Như trên đã nói, nội dụng của SDH gồm 2 lĩnh vực: sinh học và dược học. Đi sâu nghiên cứu cát yếu tố sinh học thuộc về ngữời dùng thuốc (như giới tính, lứa tuổi, đường dùng, chế độ liều,...) thuộc về môn SDH lâm sàng (clinical biopharmacy). Trong khi đó SDH bào chế chủ yếu tìm hiểu ảnh hưởng của các yếu tố dược học (như được chất, tá dược, kỹ th u ật bào chế,...) đến qúa trình giải phóng, hấp thu dược chất trong cơ thể. Khi đưa một dạng thuốc vào cơ thể, muôn gây được đáp ứng lâm sàng, trước hết dược chất phải được giải phóng khỏi dạng thuôc và hoà tan tại vùng hấp thu. - Dược chất - Tá dược - Kỹ thuật bào chế

Sơ đổ 1.1: Qúa trinh sinh dược học của dạng thuốc

Như vậy, quá trình SDH của một dạng thuốc trong cơ thể gồm 3 giai đoạn: Giải phóng (Liberation) - Hoà tan (Dissolution) - Hấp thu (Absorption) (viết tắt là L.D.A). - Giải phóng', là bưức mỏ đầu cho quá trình SDH. Không cố giải phóng thì sẽ không có hoà tan và hấp thu. Thí dụ: viên bao tan trong ruột, nếu vỏ bao không rã trong đường tiêu hoá thì dược chất sẽ không được hấp thu. Sự giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc phụ thuộc vào tá dược, vào kỹ th u ật bào chế, vào môi trưòng giải phóng. Có những dược chất chỉ được hấp thu tốt ỏ một vùng n h ất định trong đưòng tiêu hoá, nếu dược chất không được giải phóng tựi vùng hâ'p thu tối ưu này thì lượng hâ'p thu sẽ bị giảm. - Hoà tan: dược động học đã chứng minh, muôn được hấp thu qua màng sinh học, dược chất phải được hoà tan tại vùng hấp thu. Như vậy, sự hâ'p thu ở đây phụ thuộc vào 2 yếu tố: quá trình giải phóng dược chất trước đó và đặc điểm môi trường hoà tan. Những dược chất ít tan thưòng có vấn đề hấp thu vì chính bước hoà tan là bước hạn chế quá trình hấp thu. - Hấp thu: tốc độ và mức độ hấp thu phụ thuộc vào quá trình giải phóng và hoà tan của dược chất đồng thòi phụ thuộc vào đặc tính hấp thu của dược chất, vào đặc điểm của vùng hấp thu. Như vậy theo quan điểm SDH với một dược chất nh ất định, nhà bào chế có thể chủ động tác động vào quá trình giải phóng và hoà tan được chất nhằm điều tiết quá trình hấp thu để làm tăng hiệu quả điều trị của thuốc. Đấy cũng chính là mục đích của SDH bào chế.

1.2. Khái niệm về sinh khả dụng (SKD)

Để đánh giá quá trình SDH của dạng thuốc, người ta dùng khái niệm sinh khả dụng. SKD là đại lượilg chỉ tốc độ và mức độ hấp. tfíu dược chất từ một chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung một cách nguyên vẹn và đưa đến nơi tác dụng. Như vitamin c vitamin c tĩnh mạch

vậy, thuốc tiêm tĩnh mạch được coi ỉà có SKD 100%. Một viên nén có cùng hàm lượng với thuôc tiêm tĩnh mạch, nếu khi uông chỉ có 70% được hấp thu vào tuần hoàn thì SKD của viên nén so với thuốc tiêm là 70%.

Thực ra, hiệu qủa điều trị của thuốc phụ thuộc vào lượng dược chất tại nơi tác dụng (cơ quan đích). Hiện nay, do chưa có khả năng định lượng được dược chất tại cơ quan đích, nên theo quan điểm dược động học người ta dựa vào nồng độ dược chất trong máu để đánh giá hiệu quả điều trị của thuôc trên cơ sỏ công nhận có sự tương quan đồng biến giữa nồng độ được chất trong m áu và nơi tác dụng. Như vậy, do phản ánh nồng độ dược chất trong m áu nên SKD gắn liền với tác dụng lâm sàng của thuốc (sơ đồ 1.2).

Thuốc tại nơi dùng (Ngoài đường tĩnh mạch)

ăíí<

Hấp Thu

Sơ đồ 1.2: Quá trinh hấp thu, phân bố và thải trừ của dược chất từ dạng thuốc sau khi dùng

Khái niệm SKD đầu tiên được áp dụng cho các dạng thuốc rắ n dùng để uốhg (như viên nén, nang cứng), trong đó dược chất được hấp thu qua đường tiêu hoá. Dần dần, việc đánh giá SKD được tiến hành với cả các dạng thuốc mà dược chất không nấp thu (như thuốc mõ dùng ngoài, thuốc nhỏ mắt...). Trong trường hợp này người ta nhấn m ạnh đến tốc độ và rạức độ giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc và đưầ*tói bề m ặt tác dụng. Như vậy, dựa trên SKD ta có th ể đưa ra định nghĩa chính xác hơn vể SDH như sau: "SDH là môn học nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến SKD và các biện pháp nâng CCLO SKD cho các dạng thuốc". Đây chính là nội dung cơ bản của bào chế học hiện đại. Như trên đã trình bày, các yếu tố ảnh hưỏng đến SKD của thuốc được chia thành 2 nhóm: - Nhóm các yếu tố sinh học: bao gồm các yếu tô thuộc về người dùng thuốc, trong đó SDH bào chế quan tâm nhiều n h ấ t đến đường dùng. Vì trong SDH, đường dùng chính là mồi trường giải phóng - hoà tan và hấp thu của duỢc chất. - Nhóm yếu tỏ dược học: bao gồm các yếu Lố thuộc về được chất (thuộc tính lý - hoá, đặc tính hấp thu,...), vế tá được, vể kỹ th u ật bào chế, về bao bì, bảo quản. Biện pháp cơ bản để nâng cao SKD của chế phẩm bào chế là trong quá trình thiết kế dạng thuốc, xây dựng công thức bào chế phải xem xét ảnh hưởng của tấ t cả các yếu tô' nói trên đến khả năng giải phóng * hoà ta n và hấp thu của dược châ't nhằm tìm ra công thức bào chế tối ưu để p h át huy cao nhâ't hiệu quả điều trị của thuốc, hạn chế tác dụng không mong muôn. 1.3. Khải niệm vế tương đương

Để tiện so sánh, đánh giá chất lượng các chế phẩm bào chế, ngưồi ta đưa ra một sô' khái nỉệm về tương đương. SDH bào chế quan tâm đến các loại tương đương sau: - Tương đương bào chế (pharmaceutical equivalence): chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế cùng loại đạt các tiêu chuẩn chất lượng qui định, chứa cùng một lượng dược chất. - T h ế phârn bào chế (pharmaceutical alternatives): chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế chứa cùng một dược chất nhưng khác nhau về dẫn chất (dạng muối, ester,...) hoặc về hàm lượng, vể dạng thuốc. - Tương đương sinh học (bioequivalence): chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế (tương đương bào chế hoặc th ế phẩm bào chế) có tốc độ và mức độ hấp thu dược chất như nhau (có SKD giống nhau) trên cùng đối tượng và điều kiện thử. - Tương đương lâm sàng (clinical equivalence): chỉ hai hoặc nhiểu chế phẩm thuốc 'tạo nên đáp ứng dược lý như nhau và kiểm soát được triệu chứng bệnh ỏ mức độ giống nhau. Từ trước đến nay trong bào chế quy ước người ta thường quan tâm đến tương đương bào chế, nhưng hai chế phẩm tương đương bào chế, chưa chắc đã có SKĐ

như nhau và do đó chưa chắc đã tạo ra được đáp ứng lâm sàng giống nhau. Điều đó chứng tỏ tương đương bào chế chưa phản ánh được chất lượng dạng thuốc, cho nên trong bào chế hiện đại, người ta đưa ra chỉ tiêu châ't lượng mới là tương đương sinh học phản ánh hiệu quả tác dụng của thuốc. Chỉ có hai chế phẩm tương đương sinh học mới được dùng thay th ế cho nhau trong điều trị. 2. Cách đánh giá sinh khả dụng và ỷ nghĩa trong bào chế và hướng dẫn sử dụng thuốc

SKD được đánh giá theo từng bước của quá trình SDH. Việc đánh giá SKD chỉ áp dụng cho các chế phẩm chứa dược chất thường có vấn để về SKD (nhâ't là các dược chất ít tan) 2.1.Sinh khả dụng in vitro

SKD in vitro đánh giá quá trình giải phóng, hoà tan được chất từ dạng thuốc. Test đầu tiên đánh giá bước giải phóng dược chất từ dạng thuốc là độ rã của viên nén (được đưa vào Dược điển Mỹ từ 1950). Tuy nhiên qua nghiên cứu ngưòi ta nhậa thấy rằng độ rã chưa phản ánh được sự hấp thu in vivo của thuốc. Từ 1951 Edward đã làm thực nghiệm về hoà tan với viên nén aspirin và cho rằng tác dụng giảm đau của aspirin phụ thuộc vào tốc độ hoà tan của dược chất trong đưòng tiêu hoá. Tiếp đó Levy và Hayero đã chứng minh sự tương quan tĩ lệ thuận giữa hoà tan và hấp thu của một sô" viên aspirin lưu hành trên thị trường. Những năm sau đó, hàng loạt thiết bị đánh giá tốc độ hoà tan ra đời đặt cơ sỏ cho việc phát triển môn SDH bào chế. Năm 1958, Levy đưa ra thiết bị lọ quay. Năm 1968 Pernarowski giới thiệu thiết bị giỏ quay và năm 1969 thiết bị cánh khuấy của Poole được đưa vào sử dụng. Trước tình hình hàng loạt công trình nghiên cứu công bô' vể sự liên quan giữa tốc độ hoà tan và tác dụng của thuốc, năm 1970 Dược điển Mỹ (ƯSP 18) đưa chuyên luận "thử hoà tan" (dissolution test) vào Dược điển áp dụng cho các dạng thuốc rắn vối 3 loại máy: Máy 1 (giỏ quay), máy 2 (cánh khuấy) và máy 3 với 6 chuyên luận viên nén và nang thuốc được quy định giới hạn hoà tan. Sau khi có quy định của Dược điển, các nhà sản xuất đã cô' gắng hoàn thiện thiết bị thử hoà tan theo xu hướng chung là mô phỏng điều kiện in vivo (nhiệt độ, pH, nhu động,...), giảm nhỏ sai sô" do thiết bị gây ra và tự động hoá quá trình thao tác. Đến nay, Dược điển Mỹ 24 đã đưa ra 7 loại thiết bị thử hoà tan. H ầu hết các viên nén và nang thuốc chứa dược chất ít tan đều được quy định về giới hạn hoà tan dược chất. Mỗi dạng thuốc có những thiết bị đánh giá độ hoà tan khác nhau. Sau đây là hai loại thiết bị thử hoà tan dùng cho viên nén, nang thuốc và một sô' dạng thuốíc rắn khác.

2.1.1. Cấu tạo thiết bị thửhoà tan (dissolution tester) a. Máy giỏ quay (rotary basket):

Hình 1.1. Sơ đồ máy 1 (máy giỏ quay)

Gồm 3 bộ phận chính (hình 1.1): - 1 cốc đáy bán cầu, dung tích 1 lít chứa môi trường hoà tan, có nắp đậy để hạn chế bay hơi nước. - 1 bể điểu nhiệt có máy khuấy - 1 giỏ quay chứa mẫu thử gắn với mô tơ quay. b. Máy 2: Máy cánh khuấy (paddle) Giống máy 1, chì khác là thay giỏ quay bằng cánh khuấy (hình 1.2) Việc dùng máy nào là tuỳ thuộc vào tính chất của dược chất và dạng thuốc. Nang cứng và những viên nén có tỉ trọng thấp, rã chậm có thể dùng máy 1 để trán h mẫu thử nổi lên m ặt nưốc. Máy 2 dùng cho hầu hết các loại viên nén.

Hình 1.2. Sơ đồ máy 2 (Máy cánh khuấy)

2.1.2. Điều kiện thửhoà tan - Môi trường hoà tan: thường là nước cất ở 37°c ± 0,5°c đã loại không khí. Tuỳ theo đặc điểm hoà tan của duọc chất, khi cần cỗ thể dùng hệ đệm phosphat pH 4 - 8 hoặc acid hydrocloric loãng (0,001 - 0,1N). Dung tích thường dùng 5001000ml (không nhỏ hơn 3 lần nồng độ bão hoà của dược châ't). Một số' chất làm táng độ tan (như chất diện hoạt) có thể cho thêm vào môi trường hoà tan. - Thời gian thử: thường là 30 - 60 phút (± 2%) với lượng được ehâ't hoà tan nằm trong giới hạn 70 - 80%. - Tốc độ khuấy: thưòng là 100 vòng/phút với máy 1; 50 vòng/phút với máy 2. - Điểm lấy m ẫu: nằm giữa khoảng cách từ m ặt trên của cánh khuấy tới mặt nước trong cốc, cách thành cốc không dưới lcm. - Phương pháp định lượng: do hàm lượng dược chất trong môi trường hoà tan thấp nên thương dùng phương pháp đo quang phổ hấp thụ. Máy đo quang có thể được nối với máy hoà tan để xác định trực tiếp hàm lượng dược chất một cách tự động. - Chuẩn hoá máy: dùng viên chuẩn loại rã và không rã của Dược điển Mỹ (viên acid salicylic và viên prednison).

2.1.3. Cách thử và đánh giá kết quả Cho môi trường hoà tan đã được qui định vào côc, đun nóng đến 37°c. Cho mẫu thử vào cốc (chú ý tránh bọt khí trên bề m ặt mẫu) và cho máy chạy ở tốc độ qui định. Lấy mẫu thử (bổ sung môi trường hoà taọ nếu cần) và định lượng dược chất theo mô tả trong chuyên luận. Cách đánh giá kết quả phụ thuộc vào tiêu khuẩn:

Tiêu chuẩn Dược điển: Trong Dược điển, người ta quy định giới hạn dược chất hoà tan tối thiểu (Q), sau một khoảng thời gian nhất định (30, 45, 60 phút).

- Dược điển Việt Nam III (2002) qui định thử trên 6 viên, không được có viên nào giải phóng thấp hơn 70% lượng dược chất quy định. Nếu có 1 viên không đạt thì thử tiếp lần 2 với 6 viên khác và 6 viên này đểu phải đạt yêu cầu.. - Dược điển Mỹ qui định thử giai đoạn đầu với 6 viên, nếu không đạt thì thử tiếp giai đoạn 2 với 6 viên khác và tính kết quả trên 12 viên. Nếu giai đoạn 2 vẫn chưa đạt thì thử giai doạn 3 và tính kết quả trên 24 viên theo bảng sau: Giai đoạn

S ố đôn vị ỉh ử (vièn nang)

Mỗi đơn vị > Q + 5

Trung bình của 12 đơn vị > Q

G iối hạn hoà tan

Không đơn vị nào < Q - 15 3

Trung bình 24 đơn vị > Q Không quá 2 đơn vị < Q - 15 Khỏng đơn vị nào < Q - 25

- Dược điển Trung Quốc quy định thử 6 viên; sau 45 phút đánh giá như sau: Trong 6 viên từng viên đều £ Q (70%) + Nếu có 1 - 2 viên < Q nhưng không nhỏ hơn Q - 10 mà trung bình của 6 viên ằ Q thì vẫn đạt. + Nếu có 1 viên < Q * 10 thì thử với 6 viên khác. + Nếu trong 12 viên có 1 - 2 viên < Q - 10 nhưng trung bình 12 viên > Q thì vẫn đạt. Tiêu chuẩn nhà sản xuất: khi đăng ký thuốc, nhà sản xuất thường xây dựng đồ thị hoà tan dược chất theo thời gian. Việc dùng đồ thị cho phép đánh giá cụ thể hơn tốc độ hoà tan dược chất và sự đồng nhất giữa các viên thử. 2.1.4. Ỷ nghĩa của sinh khả dụng in vitro - SKD in vitro chưa phải là SKD thực sự, do đó chưa phản ánh được đầy đủ hiệu quả lâm sàng của chế phẩm thử. Có những trường hợp dược chất hoà tan nhanh, nhưng chưa chắc đã được hấp thu tốt. Tuy SKD in vitro có bắt chước một

số điều kiện sinh học như trên đã trình bày, nhưng còn xa vói điều kiện thực tế trên cơ thể sống. - SKD in vitro là công cụ kiểm soát chất lượng các dạng thuốc rắn để uốhg (viên nérv.nang thuốc, thuốc bột, pellet,'...), đặc biệt là để đảm bảo sự đồng nhất chất lượng giữa các lô mẻ sản xuất, giữa các nhà sản xuâ't. - SKD in vitro dùng để sàng lọc, định hưâng cho đánh giá SKD in vivo: Việc đánh giá SKD in vivo rấ t đắt tiền, tốn kém, không thể làm trà n lan do đó trước hết phải đùng SKD in vitro sàng lọc, định hướng cho việc thử in vivo để giảm bớt chi phí, thòi gian. - SKD in vitro dùng thay th ế cho SKD in vivo trong trưòng hợp đã chứng minh được có sự tương quan đồng biến giữa SKD in vitro và in vivo với điều kiện công thức và qui trình sản xuất không thay đổi. Thực ra do tốn kém nên SKD in vivo thường chỉ được đánh giá một lần khi lập hô sơ xin phép sản xuất. Từ đó về sau phải dùng SKD invitro để kiểm soát quá trình sản xuâ't, đảm bảo tính ển định cho SKD in vivo. - SKD in vitro là công cụ cơ bản để xây dựng công thức, thiết k ế dạng thuốc trên cở sở coi tỷ lệ hoà tan dược chất là thông số chất lượng của đầu ra, từ đó lựa chọn được dạng thuốc và công thức bào chế tối ưu. 2.2. Sinh khả dụng in vivo và vấn đề tương đương sinh học ợĐSH)

2.2.1.Quy định về đánh giá sinh khả dụng in vivo SKD in vivo đánh giá giai đoạn hâp thu dược chất từ chế phẩm bào chế. Hiện nay, nhiều nước trên th ế giới đã có các tiểu ban chuyên môn đánh giá SKD và TĐSH và đưa ra các quy định hoặc hướng dẫn về việc đánh giá SKD và TĐSH (như Mỹ, Canada, Cộng đồng châu Âu, Australia...)Theo quy định bổ sung 1984 của Mỹ, có thể đánh giá SKD bằng các phương pháp sau (xếp theo thứ tự độ chính xác, độ nhạy, độ lặp lại giảm dần): la. Thử in vivo ở người bằng cách xác định sự biến thiên nồng độ dược chất hoặc chất chuyển hoá trong máu, huyết tương, huyết thanh hoặc các dịch sinh học thích hợp khác theo thời gian. Ib. Thử in vitro đã được chứng minh là tương quan tỉ lệ thuận với số liệu SKD in vivo trên người. 2. Thử in vivo ở người bằng cách đo dược chất hoặc chất chuyển hoá bài tiết trong nước tiểu theo thòi gian. 3. Thử in vivo ở ngưòi bằng cách đo tác dụng dược lý của được chất hoặc chất chuyển hoá theo thời gian nếu tác dụng đó có thể đo được một cách đủ chính xác, đủ nhạy và lặp lại. 4. So sánh tác dụng lâm sàng một cách thích hợp 5. Những phương pháp đặc biệt khác (có quy định riêng)

SKD được đánh giá trên ngưòi hoặc súc vật thí nghiệm nên sự dao động giữa các cá thể thưòng là khá lớn. Vì vậy khi đánh giá cần có đề cương quy định rõ các điểu kiện đánh giá như: - Đôĩ tượng thử: người tình nguyện khoẻ mạnh, tốt n h ất là nam giới, được ăn uống và sinh hèạt theo chế độ quy định (nhịn ăn qua đêm ít n h ất 10 giờ trước khi dùng thuốc và 2 giò sau khi đùng thuốc). Người tình nguyện phải được kiểm tra kỹ về các hằng sốsinh lý, sinh hoá trước khi thử thuôc và phải được thông báo đầy đủ về mục tiêu, phưrtng pháp thử, những quyền lợi và nguy cơ có thể có (như phản ứng phụ của thuốc). Phải có những thoả thuận bằng văn bản giữa người tình nguyện và người đánh giá theo đúng các quy chế về thử thuốc trên người. Nguyên tắc lựa chọn ngưòi tình nguyện là giảm nhỏ dao động giữa các cá thể, chỉ dùng số ìượng người ỗ mức tối thiểu cần thiết. - Lấy mẫu thử : nếu thử trên m áu thì số lượng mẫu phải đủ đặc trưng cho pha hấp thu và pha thải trừ, đủ để xác định được đỉnh nồng độ và cho phép xác định được diện tích dưới đường cong của đồ thị ỏ ít nhất 3 lần thòi gian bán thải của dược chất. Nếu thử liều đơn theo phương pháp thiết k ế chéo thì thường lấy 10 * 15 mẫu. - M ấu đối chiểu: phải đạt các tiêu chuẩn quy định như: phải là m ẫu đã được xét duyệt cấp giấy phép sản xuất và lưu hành trên cơ sỏ đã được thử lâm sàng. Tốt nhất là dùng sản phẩm gốc của nhà phát minh hoặc sản phẩm có uy tín trên thị trường. - B ố trí thử nghiệm và xử lý kết quả: thường dùng phương pháp th iết kế chéo ngẫu nhiên. Người tình nguyện (thường là 12 - 24 người) được chia th àn h 2 nhóm uống thuốíc 2 lần. Mỗi người trong nhóm chọn ngẫu nhiên 1 trong 2 sản phẩm (thử hoặc đối chiếu). Thời gian giữa 2 lần dùng thuốc ít n h ất bằng 5 lần thời gian bán thải (t 1/2) của dược chất để đảm bảo thuốc của lầ r dùng trước đã được đào thảo hết rồi mới dùng thuốc lần thứ 2. Sô" liệu thu được được xử lý bằng phương pháp thông kê. Phương pháp xử lý ảnh hưởng nhiều đến kết quả, do đó cần được quy định rõ trong đề cương đ án h giá SKD và TĐSH. 2.2.2. Các thông số đảnh giá sinh khả dụng in vivo Khi phần tích đồ thị nồng độ m áu để đánh giá SKD in vivo người ta thưòng xem xét 3 thông sốdược động học: - Diện tích dưới đường cong (DTDĐC) (viết tắ t theo tiếng Anh là AUC) DTDĐC biểu thị mức độ hấp thu của dược châ't từ chế phẩm (hình 1.3), có thể tính theo phương pháp tích phân trên máy tích phân:

DTDĐC = Jc.dt 0 (C nồng độ dược chất trong m áu tại thòi điểm t)

~ow>

t(h) Hình 1.3. Diện ưch dưối đường của đồ thị nồng độ dược chất trong máu

Trong thực tế, người ta có thể tính toán đơn giản hơn theo quy tắc hình thang (hình 1.4). DTDĐC được tính theo công thức: DTDĐC0_«, = 2 1=0

(Ci + Citl) (tị+1 2

)

Cp K,

(Trong đó Cn là nồng độ dược chất tại điểm lấy mẫu cuốỉ cùng, Ke là hằng số tốc độ thải trừ tính từ độ dôc của đồ thị logarit)

6 5i 4 3 2

to*) Hỉnh 1.4. Mô hình Ưnh diện tích dưới đường cong theo quy tắc hình thang

- Nồng độ cực đại (Cma-): nồng độ cực đại thể hiện cường độ tác dụng của thuốc. Thuốc được hấp thu càng nhiều và càng nhanh thì càng dễ đạt nồng độ cực đại. Nồng độ này phải vượt qua nồng độ tối thiểu có tác dụng thì thuốc mới thể hiện được đáp ứng lâm sàng. Tuy nhiên nếu Rổiìg độ cực đại vượt quá nồng độ an toàn tối thiểu thì thuọic dễ gây tác dụng không moi^g muốn. - Thời gian đạt nồng độ cực đại (tm«): thể hiện tốc độ hấp thu được chất từ dạng thuốc, t m càng ngắn tức là thuốc được hấp thu càng nhanh và càng chóng đạt nồng độ điều trị. Tuy nhiên thuốc hấp thu nhanh thì thưòng thải trừ nhanh do đó thời gian điều trị không dài. Khi đánh giá SKD, phải xem xét đồng thòi cả 3 yếu tô' trên thì mới đánh giá đầy đủ mức độ và tốc^độ hấp thu dược chất từ chế phẩm thử. Có thể có 2 chế phẩm có DTDĐC như nhau nhưng do tốc độ hấp thu khác nhau nên tác dụng lâm sàng khác nhau (hình 1.5).

ầ

A12(H P 04)3 + 3NaCl Ngoài các tạp chất cơ học và tạp chất bay hơi, nưóc còn chứa các tạp chất vô cơ. Thường hay gặp n h ất là calci hydrocarbonat và magnesi hydrocarbonat. Nước chứa một lượng lớn muối calci và m agnesi gọi là nước cứng. Độ cứng của nước phụ thuộc vào sô" miligam đương lượng của các ion calci, magnesi có trong một lít nước: - Nước rấ t mềm chứa 0 - 1,5 mg đương ion lượng Ca2+ và Mga+ trong 1 lít. - Nưóc mềm chứa 1,5 - 3 mg đương lượng ion Ca2+ và Mg5* trong 1 lít. - Nưốc trung bình chứa 3 - 6 mg đương lượng ion Ca2+ và Mg2+ trong 1 lít. - Nưóc cứng chứa 6 - 10 mg đương lượng ion Ca2+ và Mg2* trong 1 lít.

Nếu điều chế nước cất từ nước cứng, trong quá trình đun nóng, dưới tác dụng của nhiệt, calci hydrocarbonat và magnesi hydrocarbonat sẽ cho muối carbonat tương ứng: ^C a(H C 0 3)2 » CO2 + H20 + C aC 03 'ỉ' MgíHCOs) -> C 02 + H20 + M gC03 i Các muôi carbonat này đóng thành cắn ở đốy nồi đun làm cho nưốc lâu sôi vì các lớp cắn này có độ dẫn nhiệt kém (độ dẫn nhiệt của các lớp cắn carbonat chỉ là 2 trong khi độ dẫn nhiệt của sắt là 60, của đồng là 100). Khi có một lớp cắn dày lmm thì lượng nhiên liệu phải dùng tăng lên từ 15 đến 40%. Trước khi cho nước vào nồi đun, phải sơ bộ làm mềm nước nếu nước có độ cứng cao. Để làm mểm nưóc, người ta thêm vào nưốc một lượng calci hydroxyd và natri carbonat đã được tính sẵn, tuỳ theo độ cứng của nước. Calci hydroxyd loại độ cứng tạm thời của nưốc, bằng cách chuyển calci hyđrocarbonat và magnesi hyđrocarbonat thành carbonat kết tủa : Ca(H C03)2 + Ca(OH)2 -> 2H20 + 2C aC 03 i M g(HC03) + Ca(OH)2 -> 2H20 + C aC 03 i + M gC 03 i N atri carbonat loại độ cứng vĩnh cửu của nước bằng cách chuyển các muối magnesi và calci tan trong nước thành carbonat không tan. CaCl2 + Na2C 0 3 -> C aC 03 i + 2NaCl Sau khi thêm các hoá chất và khuấy, phải để yên nưóc trong một thời gian để lắng đọng tủa, gạn hoặc lọc lấy phần nước trong đem cất. Có thể dùng nhựa trao đổi ion để làm mềm nước, như đã nêu trong máy cất nưốc liên tục. Cơ chế của phương pháp này được trìn h bày trong phần điều chế nước khử khoáng. Để tránh phải xử lý độ cứng của nước, nên dùng nước mưa để điều chế nước cất. 1.1.2.

Thiết bị điều ch ế nước cất và kỹ thuật vận hành Nồi cất thựờng gồm 3 bộ phận :

- Nồi bốc hơi (nồi đun), trong đó nước được đun sôi và hoá hơi. Bộ phận này thưòng làm bằng đồng trán g thiếc, thép không gỉ... thưòng có hình trụ. - Bộ phận ngưng tụ có ông sinh hàn, làm theo nhiều kiểu khác nhau: ông xoắn ruột gà, ống dài hoặc hình đĩa. Có khi người ta phối hợp các kiểu trên để tăng diện tích làm lạnh. - Bình hứng nước cất bằng thuỷ tinh hoặc thép không gỉ.

Nồi cất nước được chế tạo theo nhiều kiểu khác nhau, có thể là những nồi cất nước hoạt động liên tục hoặc không liên tục. Nồi cất nước thông thường : Tuỳ theo vị trí của bộ phận ngưng tụ đối với v ịlr í của bộ phận bôc hơi, người ta chia ra 3 loại nồi câ't nước. - Kiểu nồi

có

bộ phận ngưng tụ ở cạnh bộ phận bốc hơi (hình 2.2)

- Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ở phía trên bộ phận bốc hơi (Mnh 2.3) - Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ỏ phía dưới bộ phận bốc hơi (hình 2.4) Vói loại nồi cất hoạt động không liên tục, thường thu được nước cất từ những phần nước riêng biệt. Muôn đổ nước vào bộ phận bốc hơi, phải tạm ngừng quá trình cất. Thường chỉ được đổ nưóc đến 2/3 dung tích nồi, để khi sôi, nước không bắn sang bộ phận ngưng tụ. Để làm sạch ống dẫn hơi nưóc và ổng sinh hàn, trước khi hứng nước cất, phải cho hơi nưóc nóng đi qua trong 5 - 10 phút không làm lạnh. Sau đổ, cho nước lạnh vào bộ phận rtgựng tụ và hứng nước cất. Phần nưổc cất đầu thưồng chứa những tạp chất bay hơi nên bỏ đi vài lít. Khi quá trình cất kết thúc, nước còn lại trong nồi không được ít hơn 1/4 so vói lượng nước ban đầu.

Hỉnh 2.2. Sd đổ kiểu nổi cất có bộ phận ngưng tụ cạnh bộ phận bốc hơi 1. Bộ phận bốc hơi 2. Bộ phận ngưhg lạnh;

3. Bộ phận đốt nóng 4. Kênh nuớc; 5. Van chắn niiớc

Hỉnh 2.3. Sơ đổ kiểu nồi cất có bộ phận ngưng tụ trên bộ phận bốc hơi 1. Bộ phận đốt nóng 2. Ống dẫn hơi nước 3. Bộ phận ngutig tụ

Hỉnh 2.4. Sơ đổ kiểu nổi cất có bộ phận ngưng tụ dưới bộ phận bốc hơi 1. Bộ phận đốt nóng 2. Bộ phận làm lạnh 3. Ong dẫn nước cất

Ỏ các nồi cất liên tục, nước làm lạnh ở bộ phận ngưng tụ, sau khi nóng lên do tiếp xúc vói hơi nước nóng trong ổng sinh hàn, được tự động tiếp sang bộ phận bốc hơi. Phương pháp cất liên tục cho hiệu su ất cao hơn và tốn ít nhiệt lượng hơn. Cần chú ý nước ở bộ phận ngưng tụ (nước làm lạnh) được tự động tiếp thẳng vào bộ phận bốc hơi nên nước làm lạnh cũng cần phải được xử lý trước.

Nồi cất nước kép:

Hình 2.5. Sơ đổ cấu tạo nổi cất nước kép

Nồi cất nước kép là thiết bị phức tạp hdn nồi cất thường. T hiết bị gồm 2 nồi hơi bằng thép không gỉ. Nước khử khoáng được đi qua bình ngưng tụ đến 2 nồi hơi có mực nưóc cố định. Nồi số 1 được đun nóng bằng một ông xoắn, dẫn hơi nước nóng với áp suất cao (khoảng 2,5 atm). Nồi này được giữ ở áp suất khoảng 1,5 atm,

do đó nưốc sẽ sôi ở 110°c. Hơi nước do nồi 2 cung cấp sẽ ngưng tụ trong ống xoắn của bình ngưng tụ 3 và truyền nhiệt cho nước dùng để cất. Nước ngưng tụ ỏ đây, tiếp tục nguội trong bình làm lạnh 4 và hìợp vối hơi nước của nồi 1 ngưng tụ trong ông xoắn của nồi 2. Máy này có thể Sùng để điều chế nưóc cất 2 lấn. Muốn vậy chỉ cần cung cấp nước cất lần 1 cho nồi số 2 nhò hệ thống vòi 3 chạc, đ ặt sau nồi hơi này. Máy cất kép có hiệu suất nhiệt cao hơn nồi cất thông thưòng (1,5 - 1,7 lần).

Máy cât nước nhiệt nén:

Máy cất nước nhiệt nén vận hành theo nguyên tắc khác với các máy cắt thông thường. Đặc điểm chính của máy : - Cất ỏ áp su ất hơi thấp hơn áp su ất thường. - Sau khi bị nén, sự ngưng tụ của hơi nước xảy ra ở cùng nhiệt độ của nước hoá hơi, nhưng ở áp su ất hơi cao hơn áp suất bình thường, không cần nưốc để làm lạnh (đo truyền nhiệt cho nguồn nước cần hoá hơi ỗ nồi 1) - Máy được đun nóng bằng điện và được cách nhiệt hoàn toàn để trá n h hao h ụ t nhiệt lượng. Hiệu su ất nhiệt của máy này rấ t cao (khoảng 30W cho. 1 lít nưởc cất đổi với máy công su ất 150 lít/giờ).

Hình 2.6. Sơ đổ máy cất nước nhiệt nén 1. Nổi hơi 2. Máy nén 3. Bình ngưng tụ 4. Bình trao đổi ion

5 và 6. Điện trồ 7. Bộ phận cấp nước có mực ổn định 8. Van điều chĩnh

Cần tiến hành cất nước trong điều kiện vệ sinh sạch sẽ. Bình chứa nước rấ t cần đậy kín, để trán h hiện tượng hoà tan khí carbonic trong không khí vào nước, ảnh hưởng đến độ tan của một số dược chất.

c ầ n kiểm tra định kỳ độ tinh khiết của nước cất theo quy định của Dược điển. Để đảm bảo vô khuẩn nước cất cần được dùng ngay sau khi cất hoặc luôn được bảo quản ở 80°c. 1.2.Kỹ thuật ắlều ch ế nuớc khử khoáng

Nước khử khoáng là nưóc tinh khiết, được loại sạch các tạp chất ion trong nước, bằng phương pháp dùng các chất hấp phụ trao đổi ion. Đặc điểm của nước khử khoáng, khác với nước cất là có độ tinh khiết hoá học cao, hàm lượng các tạp chất ion thấp (nhâ't là các ion kim loại) nhưng không vô khuẩn. Nước khử khoáng đã được ghi vào chuyên luận của một sô' Dược điển. Hiện nay, nưốc khử khoáng được dùng phổ biến, thay nước cất, để điều chế một số dạng thuốc trong kỹ th u ậ t bào chế như các thuốic nước dùng ngoài, thuốc uống. Các chất hấp phụ trao đổi ion được gọi là các ionit. Ionit vô cơ ít đựơc sử dụng vì dung lượng trao đổi ion thấp. Ionit vô cd thiên nhiên như các Bentonit, Zeolit... Ionit vô cơ tổng hợp như aluminosilic gắn với kim loại kiềm thổ có tên gọi Permutit. Các ionit hữu cơ thường được sử dụng rộng rãi vì có dung lượng trao đôi ion lớn, được tổng hợp bằng các phương pháp ngưng tụ, trùng hợp như Wolfatit, Amberlit, Dower...

Cấu tạo của các ionit:

Bao gồm 2 phần : Khung không tan trong nước và các nhóm hoạt động. Phần khung không tan có đặc tính, trương nở trong nước, tạo độ xốp, tăng bề m ặt tiếp xúc của các h ạt nhựa ionit với nước, các nhóm hoạt động được gắn trên bề m ặt của khung có khả năng trao đổi các ion. Dung lượng trao đổi ion phụ thuộc vào số nhóm hoạt động và độ xốp trương nở của các ionit. Các ionit có khả năng hâp phụ, trao đổi các cation trong nước gọi là cationit, hấp phụ trao đổi các anion gọi là các anionit. Các cationit là các acid m ạnh (với nhóm hoạt động là - S 0 3H) hoặc acid yếu (vối nhóm - COOH, - OH phenol). Các anionit là các base m ạnh (với nhóm hoạt động amoni bậc 4) hoặc base yếu (với các nhóm base am in bậc thâ'p). Cơ chế làm sạch các tạp chất ion trong nước, của quá trìn h điều chế nưổc khử khoáng, là sự hấp phụ trao đổi ion trên bề m ặt rắ n - lỏng, giữa các h ạ t ionit và nguồn nước. Quá trìn h trao đổi ion thường diễn ra qua hai giai đoạn: Các ion trong dung dịch khuếch tán, tập trung một sô' lớn ion lên trên bề m ặt chất trao đổi ion, do lực h ú t với nhóm phân cực trên bề m ặt, tiếp sau đó là quá trìn h trao đổi các ioni Nguyên tắc của phương pháp điều chế nước khử khoáng là cho nước đi qua cột chứa cationit và anionit, để giữ lại các ion. Khi đi qua các cột cationit dưối dạng acid (dạng hoạt động) các cation bị hâp phụ và trao đổi với H+ vào dung dịch theo các quá trìn h sau:

R"H++ N a+ + C r - > R 'N a + + H + + c r

2 R"H++ Ca2++ 2HCO~3 -> R '2Ca2++ 2H+ + 2HCO~3 Khi tiếp tục đi qua cột anionit dưới dạng kiểm (dạng hoạt động) các anion bị hấp phụ và trao đổi iok OH' vào dung dịch, để tạo tăành nước tinh khiết và trung tính. R+OH- + H+ + c r -> R+C r + H20 2R+O i r + 2H++ s o f

-> R2+SOỈ' + 2H20

Các cột ionit có thể được lắp đặt, bô' trí kiểu thông thường là cột cationit trước cột anionit, kiểu bố trí ngước là cột anionit đặt trước. Ngoài ra còn có kiểu bố trí hỗn hợp, trong 1 cột chứa cả 2 loại cationit và anionit đã được trộn đều. Tỉ lệ các cationit và anionic tuỳ thuộc vào dung lượng trao đổi ion của 2 loại để đảm bảo loại sạch tạp ion. Các muối carbonat và hydrocarbonat tạo thành sẽ bị phân huỷ trong môi trường acid. Khí carbonit được loại trừ bằng cách đun sôi nước. Khi cationit và anionit không còn khả năng trao đổi iọn, neưòi ta hoàn nguyên chúng, bằng cách rửa nhựa cationit với dung dịch acid HC1 3 - 6% và rửa nhựa anionit với dung dịch NaOH 3 - 4%. Thực chất, đây là quá trình phản hấp phụ, trả các ionit về dạng hoạt động, với phưỡng trình trao đổi ion như sau : R~Na+ + H+ + C1 -> R 'H + + Na+ + c r R+C1- + Na* + OH" -> R+OH + Na++ c r Sau đó rửa các chất trao đổi ion đã tái sinh với nước cất, cho đến khi hết vết các ion. Việc hoàn nguyên ionit, có thể thực hiện bằng cách ngâm rửa ionit trong thùng chậu, với dung dịch rửa (dung dịch phản hấp phụ trao đổi ion) hoặc dung dịch rửa chảy chậm qua cột ionit. Hỗn hợp nhựa cationit và anionit được tách riêng từng loại trong nước để đem hoàn nguyên nhò sự khá^ nhau về tỉ trọng. Để kiểm tra chất lượng khử khoáng, ở đầu ông ra của nước khử khoáng được lắp một đồng hồ đo điện trỏ. Nước khử khoáng tốt, có điện trồ trên 1,4 triệu Ohm.cm, nhỏ hơn 1 triệu Ohm.cm là nưồc có chất lượng kém. Quá trình điểu chế nước tinh khiết bằng chất trao đổi ion có ưu điểm là không cần nguồn nhiệt, thuận tiện và dễ thực hiện trong các hiệu thuốc và phòng bào chế. Nước khử khoáng cổ thể đạt đượo độ tinh khiết hoá học cao. Nhưng ngược lại, về mặt sinh học, không thể coi là đạt yêu cầu vi các chất trao đổi ion không có khả năng hấp phụ các chất gây sốt (chí nhiệt tố) và các vi khuẩn. Ngoài ra, người ta còn thấy, khi bôc hơi nưóc khử khoáng, đôi lúc thu được một cắn đen do nướe đã hoà tan một phần rấ t nhỏ thành phần của nhựa ionit, chứng tỏ ionit có thể thả tạp vào nưổc. Đây cũng là lý đo không dùng nước khử khoáng để pha thuốc tiêm. Ngoài phương, pháp khử khoáng nước bằng chất trao đổi ion, ngưòi ta còn dùng phương pháp siêu lọc, phương pháp thẩm thấu ngược, nhưng các phương pháp này ít có cồng dụng thực tế trong Ngành dược.

2. Các dung môi phân cực thâ,n nước

Các alcol, nói chung,-là những dung môi phân cực, do sự có m ặt của các nhóm hydroxyl trong phân tử của chúng. Alcol bậc n h ất là những chất ta n trong nước và lạ dung môi tốt cho các chất phận cực mạnh. Mạch hydrocarbon trong dãy đồng đẳng càng tăng, tính phân cực và khả năng trộn lẫn với nước của alcol càng giảm. Các alcol bậc cao, có nhiều nhóm hydroxyl, có tính phân cực mạnh hơn các alcol tương ứng, chỉ có một nhóm hydroxyl. 2.1. Ethanol

Trong các alcol, ethanol được sử dụng rộng rãi n h ất trong ngành dược. Nó có thể hoà tan eác acid, các kiềm hữu cơ, các alcaloid và muối của chúng, một sô" glycosid, nhựa, tinh dầu, một sốlipid máu, ... ethanol không hoà tan pectin, gôm, protid, enzym... Ethanol tạo hoà tan b ất cứ tỷ lệ nào với nước và glycerin. Khi trộn lẫn ethanol với nước, sẽ có hiện tượng toả nhiệt và thể tích dung dịch thu được nhỏ hơn tổng thể tích của ethanol và nước tham gia tạo dung dịch, Những biến đổi này là do hiện tượng hydrat hoá các phân tử ethanol, để tạo thành phức hợp phân tử có công thức như sau : R R H -Ọ H -Ổ -H -Ọ H -Ỏ -* I ĩ H H Đối với một sô" dược chất, hỗn hợp ethanol - nước có khả năng hoà tan cao hơn so với các th àn h phần ethanol và nưốc riêng rẽ. Ethanol có ưu điểm là có tác dụng sát khuẩn. Một sô* dược chất vững bền trong ethanol hơn ô trong nước. Ethanol là dung môi cố khả năng làm tăng độ ổn định và sinh khả dụng thuốc uống. Tuy nhiên, ethanol cũng có nhược điểm là không hoàn toàn trơ về m ặt dược lý, dễ bay hơi, dễ cháy, làm đông vón albumin, các enzym và dễ bị oxy hoá. 2.2. Glycerin

Là sản phẩm th u được khi xà phòng hoá chất béo, glycerin là một chất lỏng không màu, sánh, vị ngọt nórjg, có phản ứng trung tính. Glycerin hoà tan với ethanol và nước ở bất cứ tỷ lệ nào, không hoà tan cloroform, ether, dầu mỡ. Glycerin hoà tan một số muối acid hữu cơ và vô cơ, hoà tan alcaloid và muối của chúng, các tanin, đường... Glycerin khan nước râ't dễ h ú t ẩm và thưòng gây kích ứng da, niêm mạc. Vì vậy, trong bào chế chỉ dùng glycerin dược dụng có tỷ trọng 1,225 - 1,235 chứa 3% nưốc, không gây kích ứng. ở nồng độ 25%, glycerin có tác dụng sát khuẩn. Glycerin chủ yếu thường được dùng trong các dạng thuốc dùng ngoài.

2.3.

Glycol và các dẩn chất

Butylen glycol và propylen glycol : là những dung môi hữu cơ khan nước, trộn lẫn với nước, hoà tan được nhiều chất ít tan hoặc không tan trong nưốc nhú: Các phẩm màu, tỉnh dầu, nhựa ... Glycol và.ứẫc dẫn chất là dung môi tốt, làm tăng độ ổn định cho dược chất dễ bị thuỷ phân như cloramphenicol, acetyl cholin... 3. C á c dung môi không phân c ự c thân dầu

3.1. Dầu thục vật

Là hỗn hợp các glycerid của acid béo bậc cao. Thưòng dùng dầu lạc, dầu hướng dương. Các dầu thực vật không tan trong nưốc, ít hoà tan trong cồn, dễ hoà tan trong cloroform, ether và ether dầu hoả. Dầu thực vật hoà tan được một số dược chất hữu cơ như salol, long não, menthol, tinh dầu, các alcaloid base, vitamin A, D, E. 3.2. Cloroform

Trộn lẫn được với đa sô" các dung môi hữu cơ. Là dung môi tốt cho chất béo, dầu mõ, tinh dầu, các alcaloid base, ... dung môi này ít được dùng trong dung dịch thuốc, thường dùng làm dung môi chiết xuất. II. KỸ THUẬT CHUNG ĐIỂU CH Ế DUNG DỊCH THUỐC

Kỹ thuật điều chế dung dịch thuốc, phụ thuộc vào tính chất lý hoá của các thành phần và mục đích điều trị. Nhìn chung, kỹ th u ật điều chế bao gồm các giai đoạn chính sau đây: 1. Cân hoặc đong dược chất và dung môi 2. Hoà tan 3. Lọc 4. Hoàn chỉnh đóng gói thành phẩm 1. Cân, đong duọc chất và dung môi

Cân, đong chính xác, để đảm bảo hàm lượng thuốc theo quy định của Dược điển. Trong phòng bào chế, khi pha chế các dung dịch có nồng độ % khối lượng trê.n thể tích, thường dùng hệ thông buret. Phương pháp này sử dụng các dung dịch gốc, thưòng có nồng độ cao hơn dung dịch cần pha 5 - 10 lần, đã được pha sẵn, làm tăng hiệu suất và giảm sai sô" cân, thuận tiện cho việc pha chế theo đơn. 2. Hoà tan và các yếu tố ảnh hưởng 2.1.

Quá trình hoà tan

Quá trình hoà tan xảy ra theo nguyên lý nhiệt động học, trong điều kiện khi biến thiên th ế đẳng áp (AG) nhỏ hơn không, theo phương trình nhiệt động học:

AG = AH - TAS

Trong đó, AH là nhiệt toả ra hay thu vào khi quá trình xảy ra (nhiệt hoà tan), AS là entropy - biểu thị mức độ không trậ t tự của hệ, T là nhiệt độ. Nhiệt hpà tan (AH), có mối quan hệ. với nhiệt solvat hoá (AHsolv) và năng lượng phá vỡ icấu trúc tinh thể của chất rẵn (E), theo phương trình sau đây : AH = E + AHsolv Trong đó, luôn luôn E > 0 và AHsolv < 0. Trong hầu hết các trưòng hợp, E > AHsolv, do vậy, AH > 0, quá trình hoà tan khi AH > 0 là quá trình thu nhiệt. Trong một số trường hợp, AHsolv > E, do đó AH < 0, quá trình xảy ra khi đó toả nhiệt. Nguyên lý nhiệt động học nêu trên, là cở sở để xét đoán ảnh hưỏng của nhiệt độ đến độ tan, cũng như tốc độ hoà tan. 2.2. Các yếu tố ảnh huởng đến độ tan và tốc độ hoà tan duợc chất 2.2.1. Độ tan của chất khí trong chất lỏng

Theo định luật Henry độ tan của chất khí tỷ lệ thuận với áp suâ't khí trên bề mặt dung dịch, biểu thị bằng phương trình sau: w = kp Trong đó w là chất khí hoà tan trong 1 đơn vị thể tích chất lỏng, k là hằng sô' tỷ lệ. Độ tan của chất khí trong dung dịch sẽ giảm khi tăng nhiệt độ. Vận dụng C trong ngành dược, nhiều chuyên luận dược điển đã yêu cầu sử dụng nước cất vừa Ị mới đun sôi để loại phần lổn lượng khí hoà tan trong nước cất (như C 02, 0 2...) nhằm mục đích tránh ảnh hưởng của các khí này đến độ ổn định của dược chất trong dung dịch thuốc. 2.2.2. Độ tan của chất rắn trong chất lỏng Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các dược chất rắn trong dưng dịch có ý nghĩa quan trọng trong pha chế thuốc, lần lượt được khảo sát như sau : Anh hưởng của nhiệt độ : Như đã nêu ở phần trên, đối với quá trình hoà tan được chất có sự thu nhiệt (AH > 0) theo nguyên tắc Le Chateiier, việc tăng nhiệt độ (cung cấp nhiệt) sẽ thúc đẩy quá trìn h hoà tan, làm tăng độ tan của dược chất. Ngược ỉại khi dược chất hoà tan toả nhiệt (AH < 0), việc tăng nhiệt độ sẽ làm giảm độ tan của dược - châ't. một số chất trong nước theo nhiệt độ

Tuy nhiên, dối với phân tử kết tinh ngậm nước, trong quá trìn h hoà tan, nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến độ tan theo chiều hvíúng ngược nhau, do có sự m ất nước kết tinh chuyển sang dạng khan. Ví dụ: Na2SỌ4.10H2O> có độ tan tăng khi nhiệt dộ đến dưới 32,5°c (đồ thị hình 2.7), trên nhiệt độ này độ tan sẽ giảm khi tăng nhiệt độ. Nguyên nhân là Na2SO Pb(CH3COO)2.Pb(OH)2+ 2H20

Phản ứng này xảy ra rấ t chậm ở nhiệt độ thường, vì vậy phải điều chế dung dịch ở nhiệt độ cao theo phương pháp sau đây: Hoà tan chì acetat với 80ml nước cất trong một bát sứ. Thêm chì oxyd đã tán mịn và đun, đồng thời khuấy liên tục cho đến khi hỗn hợp mất màu. Đậy bát, để lắng một lát, sau đó lọc vào chai. Trong khi lọc chú ý đậy phễu. Khi dịch lọc đã nguội, thêm nước cất cho đủ 100 g hoặc cho đến khi đạt tỷ trọng 1,30 - 1,32. Khi điều chế dung dịch chì acetat base cần dùng nước không có C 02 vì chì acetat base phản ứng với C 02 tạo chì carbonat không tan. 2 [Pb (CH3COO)2 .Pb (OH)2l + C 02 -> PbCCV Pb (OH)2 + 2Pb (CH3COO)2 + H20 Để tránh nưóc hấp thụ một lượng lốn C 02 từ không khí, lúc bắt đầu đun người ta chỉ hòa tan chì acetat trong một lượng nước nhất định cần thiết để thu được chì acetat base. Phần nước còn lại sẽ cho vào sau khi phản ứng đã kết thúc. Cần chú ý không nên đun lâu quá làm chì acetat sẽ bị phân hủy cho acid acetic và dễ bị carbonat hóa. Dung dịch chì acetat base là một đung dịch trong suốt, không màu, vị hơi ngọt se, có phản ứng kiểm nhẹ. Dễ bị carbonat hóa trong không khí. Bảo quản dung dịch trong lọ kín. Dung dịch chì acetat base phải chữa 13,5 - 14,8% chì. Từ dung dịch này, người ta pha nước chì acetat base: Dung địch chì acetat base Nưóc thường vđ

2g 100 ml

Trộn đểu, thu được một chất lỏng trắng như sữa do chì carbonat, sulfat, clorid không tan mối được tạo thành. Nưổc chì acetat base chứa 0,28% chì, dùng để đắp các vết thâm tím.

Dung dịch kali asenit 1% (dung dịch Fowler) (theo DĐVN I):

Thành phần có As20 3 (lg), KjCOa (lg). Tinh dầu quế (1 giọt) làm thơm, ethanol 10ml, HC1 10% vừa đủ để trung tính, nước vừa đủ 100 ml. As20;t phản ứng với K2C 0 3 khi 5 và không bền vững ở pH > 6.

Alcol benzylic là chất lỏng sánh như dầu, tan trong nưốc và trong dầu. Ngoài tác dụng sát khuẩn, alcol benzylic còn có tác dụng gây tê nên có tác dụng giảm đau tại chỗ tiêm. Thường dùng cho thuốc tiêm dầu vitam in A, D, E. Bay hơi được qua nút cao su. Các d ẫ n c h ấ t th ủ y n g ă n h ữ u cơ Các dẫn chất thủy ngân hữu cơ được chia th àn h hai loại: cation và anion. Loại cation thưòng đùng có phenyl thủy ngân acetat, phenyl thủy ngân borat và phenyl n itra t đều ít tan trong nước, tác dụng tốt trong dung dịch thuốc tiêm có pH > 6. Các muối phenyl thủy ngân tương kỵ với halogen, muôi nhôm, làm giảm tác dụng của các acid am in, gây phá huyết, vì vậy, cần th ận trọng khi sủ dụng. Loại anion hay dùng là thiom erosal (thiomersal, m erthiolat), tan tố t trong nưốc, ít gây phá huyết, không bền dưới tác dụng của ánh sáng, tương kỵ với các muối kim loại nặng, muối alcaloid, tác dụng tốt khi thuốc tiêm có pH > 7. D ẩn c h ấ t a m o n i bậc 4 Thường dùng benzalkonium clorid, ià một châ't sát khuẩn có tín h diện hoạt, nên ngoài tác dụng sát khuẩn nó còn có tác dụng làm tăng độ tan của dược chất ít tan và làm tăng khả năng thấm được châ't qua màng tế bào, song có nhược điểm là gây phá huyết và tương kỵ với một sô' anion, bị màng lọc hấp phụ. Các este r củ a a c id p a ra h y d ro x y b e n zo ic (các p a ra b e n ) Thường dùng nipagin và nipasol. Tác dụng chủ yếu của các paraben là chông nấm, dùng phối hợp đồng thòi hai chất sẽ có tác dụng tốt hơn. Nồng độ thường dùng của một sô' chất sát khuẩn trong thuổíc tiêm được ghi ở bảng 3,6. Bảng 3.6. Nồng độ một số chất sát khuẩn hay dùng trong thuốc tiêm Tèn chất

Nồng độ tối thiểu có tác dụng (%)

Nóng độ thudng dùng (%)

0,005 - 0.03

0.01-0,02

Benzalkonium clorid Benzalthonium clorid

0,005-0,03

0,01

Benzylalcol

1,0-10.0

1,0-2,0

Clorobutanol

0,2 - 0,8

0.5

Clorocresol

0,1 - 0,3

0,1 - 0.25

Methylpara hydroxy benzoat

0,05 - 0,25

0,18

Propylpara hydroxy benzoat

0,005 - 0,03

0,02

Phenol

. .

0,1 - 0,8

0,25 - 0.5

Phenyl thủy ngân nitrat

0,001 - 0,05

0,002

Thiomerosal

0,005 - 0,03

0,01

3.5. Các chất đẳng truơng thuốc tiêm 3.5.1. K h ải niệm về đẳng trương

- Khi trộn tế bào máu với dung dịch n atri clorid 0,9%, sau một thòi gian, quan sát các tế bào ftláu dưới kính hiển vi, thấy các tế bào m áu vẫn giữ nguyên kích thước và hình dạng ban đầu của nó. Ngưòi ta nói dung dịch n atri clorid 0,9% đẳng trương với máu. - Khi trộn tế bào máu với dung dịch n atri clorid 2%, sau một thời gian, quan sát các tế bào máu dưới kính hiển vi, thây các tê bào bi co đét lại, do nưổc từ trong lòng tế bào đã khuếch tán qua màng tế bào để pha loãng dung dịch muối bao quanh tế bào, nhằm lập lại cân bằng vê' áp su ất thẩm thấu 2 bên màng. Dung dịch natri clorid 2% là dung dịch ưu trương vổi máu. - Nếu tế bào m áu được phân tán trong dung dịch n atri clorid 0,2% hay trong nước cất, ngưòi ta thấy các tế bào máu bị phồng lên, thậm chí bị vd ra, do sự chênh lệch áp suất thẩm thấu giữa trong và ngoài tế bào máu, nên nước đã khuếch tán từ dung dịch vào trong lòng tế bào máu. Hiện tượng này được gọi là hiện tượng phá máu (hemolysis) và những dung dịch như vậy được gọi là các dung dịch nhược trương với máu. Như vậy, một dung dịch đẳng trương với máu là dung dịch không làm thay đổi hình dạng, thể tích của tế bào máu và có áp suất thẩm thấu (P) và độ hạ băng điểm (At) giống như của máu (P = 7,4 atm và At = - 0,52° C). Các dung dịch đẳng trương khi tiếp xúc với các tê bào của các mô trong cơ thể không làm thay đổi thể tích tế bào và không gây đau hay khó chịu khi tiêm. 3.5.2. Đẳng trương và đẳng thẩm áp

Màng tế bào máu không phải là một m àng bán thấm tuyệt đối. Vì vậy, không chỉ có các phân tử nước, mà cả các phân tử của một số chất tan như urea, amoni clorid, alcol, acid boric.v.v..., cũng có thể khuếch tán qua màng. Xét trường hợp dung dịch acid boric 2% là một dung dịch đẳng thẩm áp (có áp suất thẩm thấu bằng áp su ất thẩm th ấu của huyết tương và có độ hạ băng điểm bằng độ hạ băng điểm của huyết tương) nhưng khi trộn tế bào m áu với dung dịch này, tế bào máu bị V0 rấ t nhiều, sỏ dĩ tế bào m áu bị vỡ là do các phân tử acid boric đã khuếch tán qua màng vào trong lòng tế bào máu, giông như khi trộn tế bào m áu với nước nên đã gấy phá máu r ấ t mạnh. Như vậy, một dung địch đẳng thẩm áp, xác định bằng các phương pháp vật lý, chưa đủ để kết luận dung dịch đó có đẳng trương với m áu hay không mà phải tiến hành nghiệm pháp Hematocrit: Dùng 2 ống Hematocrit, thêm vào mỗi ông 1 ml hồng cầu, một ông cho thêm 1 ml huyết tương, ông còn lại cho thêm 1 ml dung dịch cần xác định độ đẳng trương, để yên sau 1 giờ, đọc kết quả. Nếu thể tích hồng cầu trong 2 ống không khác nhau thì dung dịch kiểm tra là dung dịch đẳng trương. Nếu thể tích hồng cầu trong 2 ông khác nhau thì dung dịch đó không đẳng trương.

Tóm lại, một dung dịch thực sự đẳng trương với máu khi dung dịch đó có áp suất thẩm th ấu là 7,4 atm, có độ hạ băng điểm là -0,52°c và không làm thay đổi thể tích hồng cầu trong nghiệm pháp Hematocrit. 3.5.3. Ỷ nghĩa của vặệc đẳng trương hoắ các dung địch thuốc tiôm

Khi tiêm một thuốc không đẳng trương, do hiện tượng thẩm thấu, tế bào mô tại nơi tiêm thuốc sẽ bị tổn thương, gây đau, thậm chí eây hoại tử tổ chức tại nơi tiêm, gây phá máu và có thể gây rối loạn điện giải. Vì vậy, khi xây dựng công thức, phải tính được lượng chất tan sẽ thêm vào để đẳng trương hoá dung dịch thuốc tiêm. Tuy nhiên, vẫn có một số thuốc tiêm không đẳng trương, khi đó cần phải lưu ý đường tiêm thuốc. Trường hợp thuốc tiêm nhược trương, có thể tiêm dưới da, tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch vói thể tích nhỏ. Trường hợp thuôc tiêm ưu trương, tuyệt đối không tiêm dưới da hay tiêm bắp mà chỉ tiêm tĩnh mạch chậm với liều nhỏ, để thuốc kịp pha loãng với máu, trán h các tai biến có thể xảy ra. 3.5.4. C ác phương pháp tỉnh đ ể đẳng trương một ch ế phẩm thuốc tiêm

D ựa uào áp su ấ t th ẩm thấu :

Áp suất thẩm th ấu và nồng độ chất tan có quan hệ vối nhau theo phương trình Mendeleep - Clapeyron: p y _ m.R.T M Trong đó: p - áp suất thẩm thấu (P = 7,4 atm) V- thể tích (V = 1 lít) m - lượng châ't tan (g) cần để pha 1 lít đung dịch đẳng trương M - khối lượng phân tử của chất tan R - hằng sô' khí lý tưởng ( =0,082 - a t- ' \ °K . moi T - th ân nhiệt tính ra nhiệt độ tuyệt đối (37° + 273° = 310°) Thay các trị sô' này vào phương trìn h trên ta có m = 0,29M. Phương trìn h này áp dụng vói các chất không phải là chất điện giải.Ví dụ,dextrose có M = 180, tính ra m= 52,2 gam, có nghĩa là dùng 52,2 gam dextrose thêm nước vừa đủ 1lít sẽ thu được một dung dịch đẳng trương. Đoi với các chất điện giải: m =

Với i là số" tiểu phân tăng lên do sự phân ly của chất tan trong dung dịch. Ngưòi ta đã xác định được i = 1,86 đối vói n atri clorid, kali clorid, pilocarpin n itrat và i = 1,1 đối với những chất điện ly yếu như acid citric.

Ví dụ: Tính lượng n atri clorid cần thiết để đẳng trương dung dịch tiêm cocain hydrocloriđ, biết i = 1,5. Cocainthydroclorid

1 ga DB'

N atri clorid vđ.

đẳng trương

Nước cất pha tiêm vđ.

100 ml

Đê pha 1000 mỉ dung dịch cocain hydroclorid đẳng trương, lượng cocain hydroclorid cần dùng là m = (0,29 X 339,8): 1,5 = 67,5 gam. Vậy 1 gam cocain hydroclorid sẽ đẳng trương được một lượng nưốc là 1000 ml: 67,5 = 15,2 ml. Lượng nước còn lại cần phải đẳng trương bằng natri clorid là 100 ml - 15,2 ml = 84,8 ml và lượng natri clorid phải dùng là (84,8 ml X 0,9 g): 100 ml = 0,76 g. Như vậy, công thức pha dung dịch cocain hydroclorid 1 % đẳng trương được viết lại như sau. Cocain hydrocloriđ N atri clorid

1 gam 0,76 g

Nưốc cất pha tiêm vđ.

100 ml

6. Dựa vào độ hạ băn g điểm : Một dung dịch đẳng trương phải có độ hạ băng điểm At = - 0,52 °c. Do vậy có thể tính nồng độ đẳng trương của một dung dịch dược chất dựa trên AtJ%của dược châ't đó (At1%là độ hạ băng điểm của dung dịch 1% dược chất hay châ't tan nào đó đã được xác định trước bằng thực nghiệm - xem bảng 3.7). Với dung dịch chỉ có một dược chất, nồng độ dung dịch đẳng trương được tính theo công thức: Xss 7,45 nghĩa là máu bị nhiễm kiềm. Trong những trường hợp này cần phải truyền các dung dịch có tác dụng thiết lập lại cần bằng acid - kiểm của máu. 3.1. Một s ố dung dịch tiêm truyền dùng kM máu bị nhiễm acid

Dung dịch natri hydrocarbonat 1,4%: Công thức: N atri hydrocarbonat Nước cất để pha thuốc tiêm vđ.

14 g 1000 ml

N atri hydrocarbonat trong dung dịch nước, dưới tác động của nhiệt khi tiệt khuẩn, bị phân huỷ theo phương trình phản ứng:

2NaHC03 + 2HaO ^ Na2C 03 + 2H2C 03 và H2C 03 -> H20 + C 02í Sự phân huỷ này làm giảm nồng độ ion H C 03' , làm tăng tính kiềm của chế phẩm. Do vậy khi pha chế dung dịch tiêm truyền này cần phải vận dụng nhiều biện pháp đồng bộ để duy trì đúng hàm lượng ion H C 03 trong chế phẩm. Để phản ứng trên chạy theo chiều từ phải qua trái (tức là để giữ cho dược chất tồn tại dưới dạng N aH C 03) phải tăng nồng độ C 02 trong dung dịch bằng cách sục khí C 0 2 trước khi đóng chai hoặc tạo C 02 nội sinh bằng cách cho acid hydrocloric phản ứng với một lượng N aH C 03 được tính dư trong công thức. Đồng thời phải giữ cho C 0 2 không bị mâ't đi trong khi hấp tiệt khuẩn cũng như trong quá trình bảo quản chế phẩm. Muốn th ế phải đóng thuốc trong chai thủy tinh có nút th ật kín, lật ngược chai khi hấp tiệt khuẩn, tiệt khuẩn xong phải để cho thuốc nguội mới lấy ra, lắc m ạnh chai thuốc để C 02 hòa tan trở lại dung dịch. Trong thành phần của dung dịch n atri hydrocarbonat, có th ể cho thêm 0,01% dinatri edet.at. để khoá các cation hoá tri TT như Ca^Mg** (nhả ra từ bao bì thủy tinh) trán h tạo ra các tủa không tan như C aC 03, M gC03 làm cho dung dịch không đ ạt yêu cầu về độ trong. Dung dịch n atri hydrocarbonat 1,4% là dung dịch đẳng trương, có pH từ 7,0 đến 8,5, được dùng khi m áu bị nhiễm acid, có tác dụng cung cấp trực tiếp ion HCO3' để lập lại cân bằng acid-kiềm trong máu. Ngoài dung dịch n a tri hydrocarbonat 1,4%, người ta còn sản xuất các dung dịch tiêm truyền n atri hydrocarbonat có nồng độ 1,26%, 2,74%, 4,2% và dung dịch 8,'4 % .

Dung dịch natri lactat: Công thức: Acid lactic N atri hydroxyd Acid hydrocloric loãng Nước cất để pha thuốc tiêm vđ.

14 ml 6,7 g vừa đủ 1000 ml

Do n atri lactat kém bền vững, dễ bị phân huỷ và biến m àu trong quá trình bảo quản, nên để pha dung dịch tiêm truyền n atri lactat thường người ta đi từ

acid lactic và n atri hydroxyd. Hòa tan n atri hydroxyd trong 400 ml nước, thêm acid lactic và hấp ỏ nhiệt độ 115°c trong 1 giờ, để nguội, thêm acid hydrocloric loãng vừa đủ đến pH 5,0 - 7,0 thêm nước vừa đủ 1 lít, lọc trong, đóng chai và hấp tiệt khuẩn ở nhiệt độ 121°c trong 30 phút. Dung dịch cốíiàm lượng n atri lactat từ 1,75 - 1,95%. Truyền dung dịch này nhằm cung cấp trực tiếp nguồn ion n atri để làm tăng nồng độ ion hydrocarbonat trong trường hợp m áu bị nhiễm acid nặng. lon lactat nhanh chóng được chuyển hoá ở gan th ành glycogen. Dung dịch T.H.A.M: T.H.A.M là tên viết tắ t của trihydroxym ethyl amino m ethan, tên biệt dược là Trometamol hay Trom ethamin. Công thức: Trihydroxymethyl amino m ethan Nưóc cất để pha thuốc tiêm vđ.

36 g 1000 ml

Hấp tiệt khuẩn ở 121°c trong 20 phút Khi truyền vào máu, tác dụng kiềm hoá máu của dung dịch này rấ t nhanh. Khả năng kiểm hoá của 1 lít dung dịch T.H.A.M tương đương với 1,35 lít dung dịch n atri hydrocarbonat 1,4%, do vậy cẩn chỉ định thận trọng để trá n h tai biến do dùng quá liều. Dung dịch T.H.A.M được truyền trong trường hợp m áu bị nhiễm acid nhưng cơ thể không thể tiếp nhận thêm ion Na+. 3.2. Dung dịch tiêm truyền dùng khi máu bị nhiễm kiểm

Dung dịch amoni clorid 2,14%: Công thức: Amoni clorid Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ

21,4 g 1000 ml

Tiệt khuẩn chế phẩm ở 115°c trong 30 phút Dung dịch có chứa 400 mEq/lít ion amoni và ion clorid, có pH từ 4,5 đến 6,0, được truyền tĩnh mạch chậm (500ml trong 3 giò) để lập lại cân bằng acid - kiềm khi máu bị nhiễm kiềm do chuyển hoá. Khi truyền dung dịch này vào máu, amoni clorid đi qua được m àng hồng cầu, dễ gây hiện tượng phá huyết. Để đảm bảo an toàn, người ta thường thêm glucose vào dung dịch này, do glucose có tác dụng làm bền màng hồng cầu. 4. Các dung dịch tiêm truyền cung câp chất dinh duỡng

Trong trường hợp bệnh nhân không thể tiếp nhận được nhu cầu về các chất dinh dưỡng cho cơ thể từ thức ăn qua đường tiêu hoá vì những nguyên nhân bệnh tậ t nào đó. Khi đó nhu cầu về các chất dinh dưỡng cần thiết như carbohydrat, các acid amin, các acid béo, các chất khoáng, các nguyên tô' vi lượng và các vitam in được cung cấp bằng cách tiêm truyền cho bệnh nhân các dung dịch tiêm truyền có thành phần dinh dưỡng cần thiết.

Để cung câp năng lượng (calories) có thể tiêm truyền các dung dịch glucose 10%, 20%, 30% hoặc dung dịch glucose 5% kết hợp vói 5% ethanol hoặc tiêm truyền nhũ tương béo D/N có thành phần: Dầu đậu tương

100,0 g

Phospholipid lòng đỏ trứng

12,0 g

Glycerin

22,5 g

Nước để pha thuốc tiêm vđ.

1000 ml

Dầu đậu tương có chứa nhiều acid béo như acid linoleic (50%), acid oleic (26%) và các acid palmitic, linolenic, stearic, myristic và arachidic. Các acid béo này là th ành phần chính cung cấp năng lượng cho cơ thể. Phospholipid lòng đỏ trứng là chất nhũ hóa thiên nhiên, nó không làm thay đổi tính thấm của thành mạch cũng như màng tế bào máu. Glycerin và nước là những thành phần cần thiết để hình thành nhũ tương. Đây là một nhũ tương tiêm truyền D/N nên kích thước các giọt phân tán của pha dầu phải không chế < 0 ,5 |im để không gây tai biến tắc mạch khi tiêm truyền. Hiện có nhiều L-acid am in tinh khiết đạt tiêu chuẩn để pha thuốc tiêm nên có thể pha các dung dịch tiêm truyền có hàm lượng các acid am in theo ý muôn. Một dung dịch các acid am in hoàn chỉnh phải cung cấp cho cơ thể ít n h ất là 8 acid amin thiết yếu và 10 acid am in không thiết yếu. Tỷ lệ các acid am in th iết yếu so vối tổng sô' các acid am in trong một dung dịch có thể thay đổi trong khoảng từ 0,39 đến 0,66. Một sô' tác giả cho rằng tỷ lệ 0,50 là tốt nhất. Ngoài các acid am in thiết yếu và không th iết yếu ra, các dung dịch acid anin còn có thể có thêm các vitam in c, Bj, p p và các nguyên tô" vi lượng như Co, Mn v.v... Hiện có nhiều chế phẩm thuốc tiêm truyền acid am in của các nước được nhập khẩu và lưu h ành trên thị trường thuốc ở nưóc ta như: Trophysan - một biệt dược của Pháp, trong th ành phần có 9 acid am in thiết yếu và 10 acid am in không thiết yếu cùng một số vitam in và nguyên tô' vi lượng. Alvesine - biệt dược của Đức. Moriamin và Klinitamin là các biệt dược của Nhật. Dung dịch Aminosyn 8,5% Các acid amin thiết yếu: L- Isoleucin

6,20 g

L- Leucin

8,10 g

L- Lysin

6,24 g

L- Methionin

3,40 g

L- Phenylalanin

3,80g

L- Threonin

4,60 g

L- Tryptophan

1,50 g

L- Valin

6,80g

Các acid am in không thiết yếu: L- Alanin

11,00 g

L- Arginin

8.50 g

L- Histiđii*

2,60 g

L- Prolin

7.50 g

L- Serin

3,70 g

L- Tyrosin

0,44 g

11,00 g

Glycin Các chất điện giải: Kali

5,4 mEq

Clorid

35 mEq

Acetat

90 mEq

Nước cất vđ.

1000 ml

Dung dịch này là một dung dịch ưu trương có pH khoảng 5,3. 5. Các dung dịch bổ sung thể tích máu

Trong trường hợp bệnh nhân bị m ất máu do chân thương, do phẫu th u ật hoăc do chảy máu nội tạng. Tuỳ thuộc vào lượng m áu bị m ất mà người bệnh có thể bị tụ t huyết áp, trụy tim và có thể tử vong nếu thể tích m áu bị m ất không được bù đắp kịp thời. Trong trường hợp không có máu để truyển, có thể tạm thòi bù lại thể tích máu đã m ất bằng cách tiêm truyền một số' dung dịch của các chất có phân tử lượng cao. Khi truyền các dung dịch này, do chất tan có kích thước phân tử lổn, khó khuếch tán qua thành mạch nên được lưu lại trong lòng mạch lâu hơn so vói khi truyền dung dịch mà chất tan có phân tử lượng nhỏ như glucose. Một s ố dung dịch thuờng dùng:

Dung dịch dextran: Dextran là sản phẩm thủy phân có điều khiển và lên men từng phần polysacharid dưởi tác động của một số chủng Leuconostoc m esenteroides trên cơ chất là đường saccharose. D extran là một polyme glucose trong đó cầu nối giữa các đớn vị glucose là cầu nối a 1-6. Dextran 40 có khối lượng phân tử trung bình tử 35.000 đến 45.000 Dextran 70 có khối lượng phân tử trung bình từ 63.000 đến 77.000. Dung dịch tiêm truyền dextran 40 (USP 26): Công thức: D extran 40 Glucose khan Nước cất để pha thuốc tiêm vđ,

100 g 50 g 1000 ml

Hoặc D extran 40

100 g

N atri clorid

Nước cất để pha thuốc tiếm vđ.

1000 ml

Dung dịch tiêm truyền dextran 70 (ƯSP 26): Công thức: D extran 70 Glucose khan Nước cất để pha thuốc tiêm vđ.

60 g

50 g 1000 ml

Hoặc D extran 70

60 g

N atri clorid

Nước cất để pha thuốc tiêm vđ.

1000 ml

6. Các dung dịch tiêm truyền lợi niệu thẩm thấu

Dung dịch m anitol có nồng độ: 10, 15, 20 và 25% trong nước cất pha tiêm, có pH 4,5 -7,0 hoặc dung địch m anitol kết hợp với glucose hay n a tri clorid, là các dung dịch tiêm truyền có tác dụng lợi niệu thẩm thấu, dùng tiêm truyền trong điều trị phù não và lợi niệu. Dung dịch m anitol có nồng độ từ 20% trở lên là các dung dịch bão hoà, do vậy cần bảo quản chế phẩm ở nhiệt dộ 20 - 30°c. Nếu nhiệt độ phòng giảm xuống dưới 20°c, manitol trong dung dịch sẽ bị kết tinh. Khi tiêm truyền, nếu trong dung dịch có manitoì k ết tin h phải làm nóng dung dịch để m anitol hòa tan hoàn toàn trong dung dịch mới đưđc truyền cho bệnh nhân, đồng thời phải cho dung dịch đi qua lọc m áu (có trong bộ giây truyền máu) để loại trừ hoàn toàn manitol tinh thể. 7. Các dung dịch chống đông và bảo quản máu

Khi cơ thể bị m ất máu, việc truyền dung dịch các chất cao phân tử như dextran chỉ m ang tín h chất tạm thòi bổ sung thể tích huyết tương thiếu h ụ t cho cơ thể, nhưng không bổ sung được sô' lượng tế bào m áu đã mất, đặc biệt là khi cơ thể bị m ất một lượng m áu lớn. Trong những trường hợp như vậy tốt n h ất là truyền máu cho bệnh nhận. Để thực hiện được việc truyền m áu phải có các dung dịch có tác dụng chống . đông và bảo quản máu.

Một s ố dung dịch chống đông và bào quản máu:

Dung dịch A. C.D (USP26): Dung dịch A: Ạcid citric khan

7,3 g

N atri citrat dihydrat

22,0 g

Dextrose m onohydrat

24,5 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vđ.

1000 ml

Dung dịch B Acid citric khan Na tri citra t dihydrat Dextrose m onohydrat Nước cất để pha thuốc tiêm vđ.

4,4 g 13,2 g 14,7 g 1000 ml

Cổ thể dùng acid citric ngậm 1 phân tử nước, n atri e itra t khan, dextrose khan để pha dung dịch A.C.D nhưng phải tính qui đổi tương đương với lượng dược chất ò dạng dùng ghi trong công thức trên. N atri citrat là th ành phần chính có tác đụng chông đông m áu nhưng không bảo quản máu được lâu đo pH của dung dịch quá kiềm nếu chỉ dùng một mình natri citrat. Trong công thức có thêm acid citric tạo ra hệ đệm citric - citrat có pH 4,5 - 5,5 là pH thích hợp cho đời sống của hồng cầu, glucose có trong dung dịch vừa có tác dụng làm bền màng hồng cầu, đồng thời có tác dụng nuôi dưỡng hồng cầu. Khi pha chế và kiểm tra chất lựơng của dung dịch A.C.D cần lưu ý 2 điểm sau: (1) N atri citrat có trong dung dịch có thể tương tác với một số th àn h phần trên bề m ặt bao bì thủy tin h (nếu dùng chai thủy tinh để đóng dung dịch A.C.D), nhất là dưới tác động của nhiệt khi tiệ t k huẩn chế phẩm (121°c trong 30 phút), có thể có các vẩy lóc thủy tinh trong dung dịch, là nguyên nhân gây tai biến tắc mạch hoặc vỡ th àn h mạch khi truyền cho bệnh nhân. Để trá n h lóc thủy tinh phải dùng bao bì thủy tinh tru n g tính hoặc'bao bì chất dẻo thích hợp và phải soi kiểm tra kỹ trưác khi sử dụng để trữ máu. (2) Dung dịch A.C.D phải tuyệt đối vô khuẩn và không có chất gây sốt. Để kiểm tra chất gây sốt trên thỏ, trước khi tiêm cho thổ, dung dịch A.C.D phải được pha loãng bằng dung dịch NaCỈ 0,9% vô khuẩn và không có chất gây sốt, sao cho nồng độ n atri citrat chỉ là 0,5%. Liểu lượng và thời h ạn bảo quản:

Cứ 15 ml dung dịch A hoặc 25 ml dung dịch B được cộng thêm với 100 ml máu tươi. Máu đã được chông đông tròng dung dịch A.C.D được dùng trong vòng 21 ngày kể từ ngày lấy m áu và phải bảo quản m áu ồ nhiệt độ 4°c.

tháng.

Dung dịch A.C.D chưa trộn lẫn vởi máu có thể sử dụng trong thòi hạn 6

Dung dịch A. C.D.P (USP26): Acid citric khan

2,99 g

N atri citrat đihydrat

26,3 g

Mononatri phosphat monohydrat

2,22 g

Dextrose monohyđrat

25,5 g

Nước cất để pha thuốc tiêm vđ.

1000 ml

Hoặc pha theo công thức: Acid citric monohydrat N atri citrat khan

3,27 gam 23,06 gam

M ononatri phosphat khan

1,93 gam

Dextrose khan

23,2 gam

Nưóc câ't để pha thuốc tiêm vđ.

1000 ml

Dung dịch có pH = 5,0 - 6,0 ; 14 ml dung dịch thu nhận được 100 ml máu. 8. Một số dung dịch khác

Có một sốdũng dịch như các dung dịch rửa trong phẫu thuật, các dung dịch thẩm phân phúc mạc hoặc thẩm phân máu. Các dung dịch này tuy không dùng để tiêm truyền nhưng chúng thường được dùng với lượng rấ t lớn và tiếp xúc trực tiếp kéo dài với các biểu mô bên trong cơ th ể (ví dụ: ổ bụng). Vì vậy, các dung dịch này củng phải là các dung dịch đẳng trương, vô khuẩn, không có châ't gây sốt, không có châ't sát khuẩn và cũng phải được pha chế sản xuất và kiểm tra chất lượng như các thuốc tiêm truyền.

THUỐC NHỎ MẮT MỤC TIÊU

1. Trinh bày được ưu nhược điểm của ba đường dùng thuốc trong điều trị bệnh mắt. 2. Trình bày được các dạng bào ch ế dừng tại chỗ trong điều trị bệnh mắt. 3. Phăn tích được ảnh hưởng của hệ thống nước mắt, giác mạc, kết mạc đến sự hấp thu dược chất từ thuốc nhỏ mắt. 4. So sánh được các thành p h ầ n của thuốc nhỏ m ắt với các thành phần của thuốc tiêm. 5. Trình bày được kỹ thuật p h a c h ế - sản xuất và yêu cầu chất lượng của thuốc nhỏ mắt. 6. Phản tích được các biện pháp có th ể áp dụng khi xây dựng công thức thuốc nhỏ m ắt có sinh khả dụng cao. 7. Phân tích được vai trò và trình tự pha ch ế một s ố công thức thuốc nhỏ m ắt đã trích dẫn. NỘI DUNG I. ĐẠI CƯƠNG 1. Các đường dùng thuốc trong điều trị bệnh về mắt

M ắt là một giác quan hết sức quan trọng của người được câu tạo bỏi một hệ thống quang - sinh học rấ t nhạy cảm. M ắt có th ể mắc nhiều loại bệnh khác nhau, trong đó có những bệnh biểu hiện rõ ràng các triệu chứng, song cũng có nhiều bệnh hoặc rối loạn ỏ m ắt không có biểu hiện triệu chứng rõ rệ t nên nhiều khi rấ t khó chẩn đoán. M ắt có thể bị bệnh ở các tổ chức khác nhau của mắt. Bệnh ỏ mi m ắt có thể gặp: nhiễm khuẩn, lẹo m ắt. Bệnh ở vùng trước giác mạc: khô mắt, dị ứng, viêm kết mạc do vi khuẩn hay virus, xuất huyết dưới kết mạc, viêm túi lệ. Bệnh ỏ giác mạc: viêm giác mạc do vi khuẩn hoặc virus, phù và loét vùng đệm, nhiễm khuẩn giác mạc do vi khuẩn, virus, nấm và có thể dẫn tổi loét ỏ tru n g tâm hay quanh giác mạc. Các bệnh ỏ thủy tinh thể - võng mạc: viêm nội nhãn, viêm võng mạc, viêm võng mạc tăng sinh, viêm võng mạc sắc tô". Các bệnh trong nhãn cầu: tăng nhãn áp (glaucom), đục thủy tinh thể... Hiện có rấ t nhiều dạng bào chế vởi th àn h phần dược chất r ấ t đa dạng đang được sử dụng trong điều trị các bệnh ồ m ắt bằng nhiều đường dùng thuốc khác nhau:

1) Dùng thuốc tại chỗ để điều trị nhiểu chứng bệnh trên bề m ặt cũng như ỏ sâu bên trong các tổ chức của mắt. Đây là đưòng dùng thuốc được ưa chuộng nhất vì: rấ t thuận tiện, dễ sử dụng và người bệnh có thể tự dùng thuồc theo chỉ định của thầy thuốc; hơn nữa dược chất tập trung chủ yếu ỏ m ắt và chỉ có một phần râ't nhỏ dược chất trong liều tHuỐc đã dùng được hấp thu vàơ tuần hoàn máu, do vậy hạn chế được nhiều tác dụng không mong muốn của thuốc. 2) Dùng thuốc bằng cách tiêm trực tiếp vào các tổ chức bị bệnh ở m ắ t: Áp dụng đối với các dược chất không được hấp thu hoặc hấp thu không đáng kể khi dùng tại chỗ và được dùng dưới dạng thuốc tiêm do các bác sĩ chuyên khoa m ắt thực hiện. Tiêm dưới kết mạc sau khi đã nhỏ thuốc gây tê bề m ặt để điều trị nhiễm khuẩn nặng ỏ các phần bên trong m ắt gây ra do vi khuẩn hoặc virus. Tiêm vào tiền phòng hay dịch thủy tinh của m ắt nhằm đạt được nồng độ dược chất cao tại các tổ chức này, tuy nhiên đây cũng là đường dùng thuốc rấ t nguy hiểm đo có thể gây tổn thương nhãn cầu và có thể gây độc đối với võng mạc. 3) Dùng thuốc toàn thân: Cho bệnh nhân uống hoặc tiêm thuốc, dược chất từ dạng thuốc sau khi được hấp thu vào tuần hoàn m áu sẽ được phân bố- đến các mô của mắt. Hiệu quả điều trị phụ thuộc vào gradient nồng độ dược chất Irong m áu mô mắt và phụ thuộc vào hàng rào m áu - m ắt. Nhược điểm của đưòng dùng thuốc này là toàn bộ cơ thể bệnh nhân phải chịu những liều thuốc cao, do vậy rấ t có thể gây ra các tác dụng không mong muôn, thậm chí độc đối với cơ thể. 2. Các dạng bào chế dùng tại chỗ trong đỉều trị bệnh ở mắt 2.1. Thuốc nhỏ mắt

Thuốc nhỏ m ắt là những chế phẩm lỏng, có thể là dung dịch hay hỗn dịch vô khuẩn, có chứa một hay nhiều dược chất, được nhỏ vào túi kết mạc với mục đích chẩn đoán hay điều trị bệnh ỏ mắt. Thuốc nhỏ m ắt cũng có thể được bào chế dưới dạng bột vô khuẩn và được pha với một chất lỏng vô khuẩn thích hợp ngay trước khi dùng 2.2. Dung dịch rửa mắt

Là các dung dịch vô khuẩn và đẳng trương với thành phần chất tan chủ yếu là các muôi như n atri clorid, kali clorid, calci cloriđ, magnesi clorid, n a tri acetat, n atri citrat... và một chất sát khuẩn thường là benzalkonium clorid. Các dung dịch này được dùng để rửa mắt, giúp loại trừ các tiểu phân bụi bẩn, các hoá chất, các chất ô nhiễm từ môi trường như khói, khí... xâm nhập vào mắt, giúp phòng ngừa các tổn thương do các tác nhân trên gây ra ỏ m ắt và giúp duy trì độ ẩm cần thiết cho mắt. 2.3. Thuốc m ỡ ưa mát

Là dạng thuốc mềm vô khuẩn thường được điểu chế với hỗn hợp tá dược vaselin trắng, lanolin và dầu khoáng, để tra vào bờ mi mắt. Dược chất trong thuốc mỡ tra m ắt có thể tan trong hỗn hợp tá dươc (thuốc md kiểu dung dịch) hoặc được

phân tán trong hỗn hợp tá dược vôi kích thước tiểu phân < 7 5 Jj.m (thuốc mỡ kiểu hỗn dịch). So với thuốc nhỏ mắt, sinh khả dụng của dược chất từ dạng thuốc mỡ tra m ắt thưòng vượt trội hơn do: thời gian tiếp xúc của thuốc với niêm mạc m ắt kéo uài, ít bị ph.ã loãng bỏi nươc m at, không bị loại trừ theo ông mũi - lệ, thuốc được giải phóng từ từ do tác động của mỗi lần chớp m ắt. Tuy nhiên, dạng thuốc mõ tra m ắt có nhược điểm làm mờ m ắt tạm thòi mỗi khi tra thuốc, nên thường phải dùng thuốc vào ban đêm trước khi ngủ. Để khắc phục nhược điểm này của dạng thuốc md tra m ắt hiện ngưòi ta đã đưa ra dạng thuốc sol - gel. 2.4. Kính áp ưỏng

Kính, áp tròng loại không có chứa dược chất dùng để hiệu chính thị lực của m ắt (m ắt cận hoặc viễn thị). Kính áp tròng có thể có chứa dược chất dùng để điều trị bệnh ở mắt. Để sử dụng kính áp tròng có hiệu quả và an toàn cần phải có các dung dịch rử a kính phù hợp 2.5. Hệ đểu trỊ đặt ở mắt,

Thường có dạng hình đĩa mỏng, nhỏ được th iết k ế để đặt vào trong túi cùng kết mạc. Thực chất đây là một hệ điều trị có khả năng giải phóng được chất đều đặn cho sự hấp th u trong một thời gian đài ỏ mức nồng độ có tác dụng điều trị, giúp giảm được sô" lần phải dùng thuốc. Ví dụ hệ điều trị có chứa dược chất pilocarpin của hãng Ciba - Geigy như biệt dược Ocusert Pilo - 20 với kích thước 13,4 mm X 5,7 mm X 0,3 mm, nặng 19 mg, có chứa 5 mg pilocarpin, có khả năng giải phóng 20 ng/giờ trong vòng 1 tuần, v ề cấu tạo Ocusert Pilo là một đĩa hình elíp có một nhân có chứa pilocạrpin và aciđ alginic, nhân này được bao bằng màng đồng polyme ethylen-vinyl acetat có tác dụng điểu khiển sự khuếch tán pilocarpin từ nhân vào dịch nưốc mắt. Các đĩa tương tự như vậy có chứa các thuốc kháng sinh, kháng virus và các corticosteroid đã và đang được nghiên cứu đưa vào iáản xuất. 2.6. Hệ đểu trị có cấu tạo vi tiểu phân

Sử dụng các polypae thích hợp để chuyển dược chất th àn h câu trúc nanocapsules hoặc nanospheres (kiểu matrix) bằng kỹ th u ậ t thích hợp, rồi phân tá n vào chất dẫn giông như một hỗn dịch nhỏ mắt. Dược châ't từ nanocapsules hoặc nanospheres sẽ được giải phóng đều đặn và kéo dài cho sự hấp thu. Đây là hướng nghiên cứu đang rấ t được chú ý p h át triển hiện nay. Trong số các dạng bào chế đùng điều trị tại chỗ các bệnh về m ắt đã nêu trên thì dạng thuốc nhỏ m ắt là dạng đùng phổ biến nhất, chiếm trên 70 % các chế phẩm thuốc dùng cho mắt. Chính vì vậy, tài liệu này chủ yếu đề cập đến các yếu tô' có liên quàn đến nghiên cứu xây dựng công thức và kỹ th u ật pha chế - sản xuất thuốc nhỏ m ắt có -độ ổn định cao, có sinh khả dụng tốt và an toàn trong sử dụng. 3. Một số đặc điểm sinh lỷ của mắt liên quan đến sự hấp thu duợc chất từ thuốc nhỏ mắt

Khi nhỏ một giọt thuốc vào m ắt, dược chất sẽ được chuyển vận tới nơi tác dụng của nó dưới tầc động của hệ thống nước m ắt, đặc điểm cấu tạo sinh lý của

các hàng rào mô giác mạc và kết mạc. Để xây dựng được một công thức thuốc nhỏ m ắt có hiệu quả điểu trị cao, cần phải hiểu và vận dụng được tác động của các yếu tô' trên đến sự hấp th u dược chất từ thuốc nhỏ mắt. 3.1. Đặc điếm sinh /ý của hệ thống nuức mắt

M ắt người bình thưòng, nước m ắt được tiết ra liên tục từ tuyến nước m ắt vối tốc độ khoảng 1 microlit (jil) trong 1 phút, tạo ra một m àng nước m ắt bao phủ toàn bộ bề m ặt của giác mạc và k ết mạc, Màng nưóc m ắt này có tác dụng bảo vệ m ắt chông nhiễm khuẩn, giữ cho m ắt không bị khô và được chứa ỏ túi cùng k ết mạc khoảng 20ịủ - 30 |J.1. Dịch nước m ắt thừa mà túi cùng kết mạc không chứa h ết được rú t vào túi nưổc m ắt qua các ông tiểu quản nhờ áp su ất âm ở túi nước mắt. Khi chớp mắt, túi nưóc m ắt bị ép và nước m ắt được bơm vào ống mũi - lệ đổ vào khoang miệng khoảng 2 p.1 mỗi lần chớp mắt. Nước m ắt là một dịch nưốc trong suốt có pH khoảng 7,4, có chứa các chất điện giải như Na*, K+, Ca++. c r , H C 03' nên nước m ắt cộ khả năng đệm n h ất định. Tuyến nước mắt

Hình 3.12. Sơ đổ cấu tạo của mắt

Khi nhỏ một giọt thuốc vào vùng trước giác mạc, phần thừa ngoài sức chứa của m ắt sẽ trào ra m á phần còn lại được tháo vào ông mũi lệ và quá trình này tiếp diễn cho đến khi thể tích địch nước m ắt trỏ lại bình thường, làm cho liều thuốc đã nhỏ bị m ất đi đáng kể. Hơn nữa, khi thể tích nưốc m ắt đã trỏ lại bình thường thì sự tiết nước m ắt vẫn tiếp diễn, nước m ắt tiết ra tiếp tục pha loãng lượng thuốc còn lại, làm giảm gradient nồng độ dược chất, làm giảm tốc độ và mức độ khuếch tán dược chất qua giác mạc. .Tác động của hệ thông nước m ắt càng bất lợi khi thuốc nhỏ m.ắt cổ pH khác xa 7,4 và được đệm bằng các hệ đệm có dung lượng đệm cao vượt quá khả năng tự điểu chỉnh của nứớc m ắt, thuốc sẽ gây kích ứng m ạnh ỏ m ắt, m ắt buộc phải phản xạ lại bằng cách tăng tiết nưóc mắt. Nước

m ắt tiết ra càng nhiều, nồng độ dược chất càng bị pha loãng, quá trìn h khuếch tán dược chất qua giác mạc càng giảm do gradient nồng độ giảm. Nước m ắt tiết ra càng nhiều, liều thuốc đã nhỏ càng bị rử a trôi nhanh chóng, thời gian tiếp xúc của thuốc với niêin mạc m ắt càng ngắn, dược chất càng ít được hấp thu. Dịch nước m ắt có chứa xâp xỉ 0,7% protein như album in, globulin và lysozym nên rấ t có thể xảy ra liên kết tạo phức giữa dược chất - protein, làm giảm sự hấp th u dược chất vào trong các niêm mạc m ắt vì chỉ có dược chất ỏ dạng tự do mới được hấp thu. 3.2. Kết mạc

Kết mạc là niêm mạc nốì liền mi m ắt và giác mạc gồm hai phần: phần lót m ặt trong của mi m ắt và phần tương ứng với m ặt ngoài của tròng m ắt trắng. Vùng nối của hai phần tạo nên túi cùng kết mạc. Tổng diện tích kết mạc khoảng 16 cm2, rộng hơn diện tích của giác mạc khoảng 5 - 6 lần. Kết mạc có r ấ t nhiều mạch m áu và bản th ân kết mạc là m àng có tính thấm tốt với nhiều dược chất, nhưng sự thấm dược chất từ vùng trước giác mạc vào các phần bên trong của m ắt qua đường kết mạc không đáng kể so với qua giác mạc. Dược chất được hấp thu qua kết mạc chủ yếu đi vào tu ần hoàn máu gây ra nhiều tác dụng không mong muôn, vì th ế hâp thu qua kết. mạc được xem như là một yếu tô' làm giảm sinh khả dụng của thuốc nhỏ m ắt đối với dược chất cần thấm sâu vào các tổ chức bên trong giác mạc, trừ trưòng hợp đích tác dụng của thuốc chính là kết mạc. 3.3. Giác mạc

Giác mạc là hàng rào chính gây trỏ ngại cho sự hâp th u dược chất từ thuốc nhỏ mắt. Giác mạc được cấu tạo bối ba lớp mô khác nhau, ngoài cùng là lớp biểu mô, rồi đến lớp đệm và trong cùng là lớp nội mô. Lớp biểu mô và nội mô có hàm lượng lipid cao (thân lipid), vì th ế các dược chất dễ tan trong lipid, dược chất ở dạng không ion hoá, có hệ sô' phân bô" D / N cao từ 10 đến 100, sẽ đễ dàng thấm qua hai lớp mô này. Ngược lại, lớp biểu mô và nội mô này lại là hàng rào ngăn cản sự thấm của các dược chất thân nước và dược chất ở dạng ion hoá. Lốp đệm nằm giữa lớp biểu mô và nội mô có hàm lượng nước r ấ t cao, nên chỉ có các dược chất thân nưốc hay dược chất ỏ dạng ion hoá là dễ dàng khuếch tán qua lớp đệm. Như vậy, chỉ có các dược chất vừa th ân nước vừa thân lipid và có mức độ ion hóa vừa phải, tức là có khả năng hòa ta n trong cả hai pha mới dễ dàng thấm qua hàng rào lipid và hàng rào nưóc của các lớp mô giâc mạc. II. THÀNH PHẦN THUỐC NHỎ MẮT

Một chế phẩm thuốc nhỏ m ắt hoàn chỉnh có độ ổn định, độ an toàn và hiệu lực điều trị cao nhất th iết phải có bốn th àn h phần: dược châ't, dung môi, các thành phần khác và bao bi đựng thuốc.

1. Dược chất

Dược chất dùng để pha thuốc nhỏ m ắt phải có độ tinh khiết cao và nếu có thể giông như dựợc chất dùng để pha thuốc tiệm. Các dược chất rấ t đa dạng, có tính chất lý, h o á^ ọ c rấ t khác nhau, do vậy, cần căn cứ vào tính châ't của dược chất có trong thành phần của thuốc nhỏ mắt, mục đích điều trị mà thêm các châ't thích hợp có tác dụng hỗ trợ để chế phẩm thuốc nhỏ m ắt bào chế ra có độ ổn định cao, có sinh khả dụng tốt và an toàn đối với mắt. Dược chất dùng để pha chế các thuốc nhỏ m ắt có thể chia thành các nhóm dược chất dựa trên tác dụng dược lý như sau: 1.1. Các thuốc dùng để đểu trì nhiễm khuẩn

Tùy theo tác nhân gây bệnh mà lựa chọn các thuốc kháng khuẩn cho thích hợp, cũng có thể dùng một hoặc kết hợp hai hay nhiều thuốc kháng khuẩn trong một công thức thuốc nhỏ mắt. Các dược chất thường dùng: - Các muối vô cơ và hữu cơ của các kim loại bạc, kẽm, thủy ngân như kẽm sulfat, argyrol, protargol và thimerosal. - Các sulfamid như n atri sulfacetam id và natri sulfamethoxypiridazin. - Thuốc kháng khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin, neomycin, polymycin, ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin... -

gentamycin,

Thuốc chống nấm như nystatin, natamycin, ketoconazol, miconazol.

1.2. Các thuốc chống viêm tại chỗ

Thưòng dùng các corticosteroid, tuỳ theo vị trí viêm mà dùng các corticosteroid có hoạt lực khác nhau. Nếu bị viêm sâu trong niêm mạc thì nên dùng các chất có hoạt lực m ạnh như dexamethason 0,1% hay prednisolon 1%, còn nếu bị viêm trên bề m ặt thì nên đùng các châ't có hoạt lực thấp như hydrocortison. Thường hay dùng phối hợp một corticosteroid vổi một kháng sinh. Khi dùng corticosteroid cần chú ý đến các tác dụng không mong muôn do thuốc gây ra như: tăng nhãn áp, giãn đồng tử, viêm m àng mạch, sa mi mắt, chậm liền vết thương giác mạc, nhiễm khuẩn thứ phát. Một số thuốc chông viêm không steroid được pha dưới dạng thuốc nhỏ m ắt như n atri diclofenac, indomethacin. 1.3. Các thuốc gây tể bể mặt

Một số các thuốc gây tê bể m ặt như tetracain hydroclorid, cocain hydroclorid được dùng kh á phổ biến trong nhãn khoa khi tiến hành các th ủ th u ật chẩn đoán hoặc là tiến h àn h các phẫu th u ậ t nhỏ ở mắt. 1.4. Các thuốc điểu trf bệnh glaucom

Dụng các thuốc như pilocarpin, carbachol hoặc các thuổc khoá thụ thể p như betaxolol, timolol và bunolol có tác dụng làm giảm áp lực trong mắt.

1.5. Các thuốc giãn đổng tử

Thường dùng atropin, hom atropin và scopolamin. 1.6. Các vitamin

Một số vitam in như vitam in A, vitam in B2, vitam in c ..... cũng được pha dưới dạng thuốc nhỏ m ắt riêng rẽ hoặc phối hợp với các được chất khác. 1.7. Các thuốc dùng chấn đoán

N atri fluorescein được-dùng tại chỗ giúp cho chẩn đoán xước hoặc loét giác mạc và các tổn thương ở võng mạc. 2. Dung môi

Dung môi dùng để pha thuốc nhỏ m ắt chủ yếu là nước cất. Nước cất để pha thuốc nhỏ m ắt phải đạt các yêu cầu kiểm định như được ghi trong chuyên luận nước cất của Dược điển và phải vô khuẩn. Dầu thực vật cũng được dùng làm đung môi để pha thuốc nhỏ mắt. Dầu dùng làm dung môi phải có thể chất lỏng ở n h iệt độ phòng và phải không gây kích ứng đối với mắt. Trong sô' các dầu thực vật, dầu thầu dầu dùng tốt n h ất để pha thuốc nhỏ m ắt do bản thần dầu này có tác dụng làm dịu niêm mạc mắt. 3. Các chất thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt 3.1. Chất sát khuẩn

Mặc dù nưóc m ắt có men lysozym có tác dụng kháng k huẩn nhẹ, nhưng khả năng ngăn ngừa sự nhiễm khuẩn từ môi trường vào m ắt cũng rấ t hạn chế. Nếu nhỏ vào m ắt một chế phẩm thụốc nhỏ m ắt không vô khuẩn thì có thể gây ra nhiễm khuẩn nghiêm trọng ồ mắt. Có nhiều loại vi sinh vật có thể gây nhiễm khuẩn cho m ắt như: Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Bacillus subtilus, nấm Aspergillus fum igatus và nguy hiểm n h ất là trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa, trực khuẩn này có th ể gây loét giác mạc hoàn toàn và gây mù trong vòng 24 - 48 giờ. Để đảm bảo an toàn trong sử dụng, các thuốc nhỏ m ắt phải là các chế phẩm vô khuẩn, được pha chế trong điều kiên môi trường, thiết bị vô khuẩn và phải được tiệt khuẩn sau khi pha chế bằng một phương pháp tiệt khuẩn thích hợp. Cho dù đã được tiệt khuẩn nhưng thuốc nhỏ m ắt thường được đóng gói vói th ể tích dùng nhiều lần mới h ết một đơn vị đóng gói. Chính do cách sử dụng đặc biệt này nên nguy cơ thuốc nhỏ m ắt bị nhiễm khuẩn từ môi trưòng sau mỗi lần nhỏ thuốc rấ t cao. Đe giữ cho thuốc luôn -vô klịuẩn, trong th àn h phần của thuốc nhỏ m ắt bao giò cũng có thêm một hay nhiều chất sát k h u ẩn (trừ.trường hợp có chông chỉ định), chất sát khuẩn có sẵn trong thuốc có tác dụng diệt ngay các vi sinh vật

ngẫu nhiên rơi vào thuổc sau mỗi lần nhỏ. Nhưng dù đã có thêm chất sá t khuẩn thì cũng không nên đùng những lọ thuốc sau khi đã mở nắp quá một tu ần kể từ lần mở nắp đầu tiên vì lượng chất sát khuẩn có trong lọ thuốc có giới hạn. 3.1.1. Yêu cầu đ ố i với chất sá t khuẩn dùng tro n g ih u ố c nhỏ m ắt

- Có phổ sát khuẩn rộng, có tác dụng tốt với trực khuẩn pseudomonas aeruginosa. - Có hoạt tính cả khi đã tiệt khuẩn trong nồi hấp, trong quá trình bảo quản thuốc và trong khi sử dụng thuốc. - Có tác dụng diệt khuẩn nhanh ngay khi thuốc bị tái nhiễm khuẩn. - Không độc, không gây dị ứng, không gây kích ứng mắt. - Không tương kỵ với các thành phần khác có trong thuốc. - Hòa tan tốt trong dung môi để pha thuốc nhỏ mắt. - Bền vững về m ặt hoá học, không bị biến màu. Nói chung, không có chất sát khuẩn nào đáp ứng đượe đầy đủ các yêu cầu đã nêu. Do vậy, trong bào chế cần phải xem xét kỹ đặc tính của chất sát khuẩri và đặc tính của các th àn h phần khác có trong công thức mà chọn chất sá t khuẩn thích hợp cho công thức thuốc nhổ m ắt đó. 3.1.2. Một s ố chất sát khuẩn thường dùng

Benzalkonium clorid: Là một chất sát khuẩn có tác dụng diệt khuẩn m ạnh và nhanh nên được dùng trong nhiều dung dịch thuốc nhỏ m ắt (có khoảng 60% các thuốc nhỏ m ắt lưu hành trên thị trưòng có chất sát khuẩn này). Benzalkonium cloriu thường dùng phôi hợp cùng với dinatri edetat có tác dụng loại các ion Ca++, Mg++ ra khỏi màng t ế bào vi khuẩn, làm tăng khả năng thấm của benzalkonium clorid vào trong tế bào vi khuẩn, làm tăng hiệu quả diệt khuẩn của benzalkonium clorid. Benzalkonium clorid bền vững trong một giới hặn pH khá rộng nhưng hiệu lực sát khuẩn giảm khi dung dịch có pH < 5. Benzalkonium clorid là một cation nên tương kỵ với các dược chất anion như salicylat, nitrat, n atri fluorescein, n atri sulfacetamid và n atri sulfamethoxypiridazin, tạo ra các phức hợp ít tan và kết tủ a trong dung dịch. Benzalkonium clorid có tính hoạt động bề m ặt nên nó vừa có tác dụng sát khuẩn vừa có tác động làm tăng tín h thấm của giác mạc đối với dược châ't trong thuốc nhỏ mắt, tăng khả năng hấp th u dược châ't qua giác mạc. Benzalkonium clorid thường được dùng làm chất sát khuẩn trong thuốc nhỏ m ắt với nồng độ 0,01 - 0,02%. Các hợp chất thủy ngân hữu cơ: Cầc hợp chất thủy ngân hữu cơ như thim erosal, phenyl thủy ngân acetat (PMA) và phenyl thủy ngân n itra t (PMN) dùng thích hợp cho các thuốc nhỏ m ắt có dược chât anion.

PMA và PMN có hoạt tính sát khuẩn tương đối yếu và tác dụng chậm, tác dụng tốt trong các dung dich có pH trung tính hay kiềm, khá bền vững, không gây kích ứng cho mắt. Tương kỵ với các ion halogen tạo thành dạng muối không tan và bị giảm hiệu lực sát khuẩn. Dùng thuốc kéo dài nhiều ngày có thể để lại cặn thủy ngân kim loại ỏ mắt. PMA và PMN thường được dùng với nồng độ 0,002 - 0,004% Thimerosal vừa được dùng riêng như là một dược chất vừa được dùng trong thuốc nhỏ m ắt như là một chất sát khuẩn. Thimerosal tan tốt hơn, bền vững hơn các muổi phenyl thủy ngân và không gây cặn thủy ngân ở m ắt. Thim erosal dùng tốt cho các dung dịch có pH trung tính hay kiểm. Thimerosal tương kỵ vối acid boric, dinatri edetat, muối kim loại nặng và nhiều alcaloid. Thim erosal thường được dùng vởi nồng độ 0,01 - 0,02%. Clorobutanoỉ: Alcol này được dùng làm chất sá t khuẩn cho một vài thuốc nhỏ m ắt. Dùng tốt cho các thuốc nhỏ m ắt có pH £ 5, ở pH này clorobutanol bền vững ỏ nhiệt độ phòng, nhưng khi hấp trong nồi hấp (20 - 30 phút) khoảng 30% clorobutanol có trong thuốc bị thủy phân tạo ra acid hydrocloric làm giảm pH của dung dịch và như vậy có thể tác động đến độ ổn định của dược chất. Clorobutanol ít tan trong nước, độ tan tối đa khoảng 0,7% và tan chậm, đun nóng làm tăng tốc độ tan nhưng một phần clorobutanol sẽ bị phân huy. Clorobutanol thấm qua chất dẻo, do vậy không nên dùng bao bì bằng chất dẻo để đựng thuốc nhỏ m ắt có clorobutanol. Thường dùng clorobutanol với nồng độ 0,5%. Alcol phenyl etylic: Alcol phenyl etylic có hoạt tính sá t khuẩn yếu, dễ bay hơi, thấm qua chất dẻo và m ất dần hiệu lực trong quá trìn h bảo quản, ngoài ra nó còn gây cảm giác rá t bỏng mắt, chính những đặc tính này đã hạn chế phạm vi sử dụng của nó. Tốt nhâ't lồ dùng kết hợp với các chất sát khuẩn khác như benzalkonium clorid, các muối phenyl thủy ngân hay clorobutanol, khi dùng kết hợp như vậy sẽ làm tăng tác dụng sát khuẩn và giảm đượe kích ứng do giảm được nồng độ của alcol ĩ5henyl etylic. Thường dùng alcol phenyl etylic với nồng độ 0,5%. Clohexidin acetatí ít độc hơn benzalkonium clorid và thimerosal, không gây kích ứng mắt. Nó có tác dụng tốt đốỉ với các vi khuẩn gram (+) nhưng không có tác dụng vối nha bào, ít tác dụng với pseudomonas nhưng có thể làm tăng tác dụng bằng cách dùng phối hợp với dinatri edetat, tác dụng tốt trong môi trường trung tính hay kiểm. Thưồng dùng chohexidin acetat vổi nồng độ 0,01%,. Các paraben: Hay dùng là methyl và propyl ester của acid parahydroxybenzoic. Tác dụìig chủ yếu của các paraben là diệt nấm, song tác dụng diệt nấm của chúng cũng không m ạnh vì nhiều loại nấm vẫn sống trong dung dịch đậm đặc của 2 ester này, chỉ ở nồng độ cao chúng mới có tác dụng yếu với vi khuẩn. Nói chung, các paraben ít được dùng do chúng ít tan trong nước và gây cảm giác r á t bỏng ỏ m ắt khi nhỏ thuốc. Thưồng dùng kết hợp m ethyl ester 0,03 - 0.1% và propyl ester 0.01 - 0,02%.

3.2. Các chất điéu chỉnh pH

3.2.1. Mục đích Độ pH của một chế phẩm thuốc nhỏ m ạt phải được điều chỉnh tới một khoảng giá trị thích hợp nào đó nhằm đáp ứng một hoặc một sô" mục đích sau: - Giữ cho dược chất trong thuốc nhỏ mắt có độ ổn định cao nhất: Nhiêu dược chất rấ t không bển ỏ pH trung tính, khi đó phải điều chỉnh pH của thuốc nhỏ m ắt về vùng acid hoặfi kiềm bằng một hệ đệm thích hợp mà tại giá trị pH đó dược chất trong chế phẩm đạt được độ ổn định cần thiết trong suốt h ạn dùng của chế phẩm đó. - Làm tăng độ tan của dược chất: + Nhiều dược chất dùng pha thuốc nhỏ m ắt là các alcaloid ở dạng muôi nên chúng tan tốt trong dung dịch có pH acid, nhưng lại không tan ỏ pH trùng tính hay kiềm do bị chuyển sang dạng alcaloid base. Trong những trường hợp. này, dung dịch thuốc nhỏ m ắt thường được điều chỉnh pH thiên về vùng acid để duy trì độ tan của dược chất. + Nếu thuốc nhỏ m ắt có nồng độ dược chất quá thâp do dược chất rất ít tan trong dung môi, khi đó tốc độ hấp th u dược chất có thể không đủ nhanh để đạt được nồng độ dược châ't cần thiết có tác dụng điều trị tại mô mắt. Trong những trường hợp này cần phải vận dụng các biện pháp làm tăng độ tan của dược chất để pha được dung dịch thuốc nhỏ m ắt có nồng độ dược chất đủ tạo ra đáp ứng điểu trị khi nhỏ thuốc. Đối với các dược chất có độ tan phụ thuộc vào pH thì có thể điều chinh pH của dung dịch để làm tăng độ tan của dược chất. Ví dụ : 1. Thuốc nhỏ m ắt cloramphenicol 0,4% được pha theo công thức: Cloramphenicol Acid boric

4g llg

N atri borat

Na tri clorid

Thủy ngân phenyl n itrat Nước cất vđ.

0,2g ' 1000 ml

Độ tan của cloramphenicol trong nưóc là 1/400, như th ế lượng dung môi có trong công thức không đủ để hòa tan hoàn toàn 4 g cloramphenicol. Tuy cloramphenicol tan tốt trong môi trường kiềm của n a tri borat (pH= 8,9), nhưng ở pH này cloramphenicol bị phân hủy và m ất hoạt tín h rấ t nhanh ngay ở nhiệt độ phòng, do đó không được lợi đụng tính chất này để hòa tan cloramphenicol trong dung dịch n a tri borat. Muôn pha dung dịclỊ này, trưóc h ết phải pha hệ đệm boric borat, hệ đệm này có pH khoảng 7,2 - 7,4, là pH thích hợp giúp cho cloramphenicol hòa tan hoàn toàn đồng thòi giữ cho cloramphenicol ổn định trong dung dịch và không gây kích ứng mắt.

2. Một ví dụ khác về độ tan của dược chất phụ thuộc vào pH của môi trưòng hòa tan được trìn h bày bằng đồ thị hình 3.13.

Ciprofloxacin

Norfloxacin Ofloxacin

Hình 3.13. Sự thay đổi độ tan của 3 dẫn chất fluoroquinolon theo pH của dung dịch đệm phosphat ò 34°c

Dựa trên đặc tính hòa tan này, để pha dung dịch thuốc nhỏ m ắt ciprofloxacin 0,3% người ta dùng hệ đệm có pH 4,5, để pha dung dịch thuốc nhỏ mắt norfloxacin 0,3% người ta dùng hệ đệm có pH 5,3 và để pha dung dịch thuốc nhỏ m ắt ofloxacin 0,3% người ta dùng hệ đệm có pH 6,4. - ít gây kích ứng nhất đối với mắt: Xem mục sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt. - Làm tăng khả năng hâp thu của dược chất qua màng giác mạc: Xem mục sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt. - Làm tăng tác dụng diệt khuẩn của chất sát khuẩn: Mỗi châ't sát k huẩn sẽ có tác dụng diệt khuẩn tốt n h ất ỏ những khoảng pH nhất định, như vậy cần căn cứ vào pH của chế phẩm mà chọn chất sát khuẩn để đưa vào công thức cho thích hợp. Nói chung, rấ t khó có thể điều chỉnh pH của thuốc nhỏ m ắt để đồng thời đáp ứng được cả 5 mục tiêu đã nêu, do vậy pH của một thuốc nhỏ m ắt cần được điểu chỉnh về một khoảng giá trị mà ở khoảng pH đó có thể đáp ứng được càng nhiều mục tiêu càng tốt. Sự lựa chọn pH của một dung dịch thuốc nhỏ m ắt cần ưu tiên trước hết là độ tan, độ ổn định của dược chất trong chế phẩm , rồi đến sinh khả dụng của thuốc. Ví dụ, dung dịch pilocarpin hyđroclorid được điều chinh đến pH = 6,6 bằng một dung dịch đệm có khả năng đệm yếu, với pH này pilocarpin tồn tại ổn định trong dung dịch, thuốc không gây kích ứng m ắt khi nhỏ và có đáp ứng tốt trong điều trị. 3.2.2. Một s ố dung dịch và hệ đệm thường dùng đ ể điều chĩnh p H của thuốc nhỏ mắt

- Dung dịch acid boric 1,9% (k l/tt) ỉà một dung dịch đẳng trương với dịch nước m ắt và có pH xấp xỉ 5, là một dung môi thích hợp để pha các thuốc nhỏ m ắt có dược chất dễ tan và ổn định ỏ pH acid, ví dụ như dạng muốỉ của: cocain,

procain, tetracain, phenylephrin và kẽm. Dung dịch acid boric 1,9% có thêm 0,1% natri sulfit có thể dùng làm dung môi tốt cho thuốc nhỏ m ắt có dược chất dễ bị oxy hoá như epinephrin, physostigmin. - Hệ đệm. boric- borat là một hệ đệm đựỢc dùng khá phổ biến để điều chỉnh pH của nhiều thuốc nhỏ mắt. Ngoài tác dụftg đệm, bản thân dung dịch đệm boric borat còn có tác dụng sát khuẩn nhất định và khá thích ứng với niêm mạc mắt. - Hệ đệm phosphat hay còn gọi là hệ đệm Sorensen được pha từ muối n atri dihydro phosphat (NaH2P 0 4) và dinatri hydro phosphat (Na2HPO) theo những tỷ lệ khác nhau để tạo ra các dung dịch đệm có pH khác nhau (pH có thể thay đổi từ 5,9 đến 8,0). Cũng có thể dùng dung dịch đệm phosphat pha từ muối n atri dihydro phosphat và na tri hydroxyd với những tỷ lệ khác nhau để tạo ra các dung địch có pH mong muôn. - Hệ đệm citric - citrat có thể pha dung dịch đệm citric - citrat từ acid citric và muôi citrat hoặc từ acid citric và n atri hydroxyd với tỷ lệ khác nhau để tạo ra các dung dịch đệm có pH khác nhau. Hệ đệm này ngoài tác dụng điểu chỉnh pH, nó còn có tác dụng khoá các ion kim loại nặng nên dùng rấ t thích hỢp cho các thuốc nhỏ m ắt có dược chất dễ bị oxy hoá. Muốn pha một dung dịch đệm có pH nào đó dùng làm dung môi pha thuốc nhỏ mắt, ta áp dụng phương trình Henderson-Hassebalch để tính lượng muối và lượng acid cần dùng khi pha dung dịch đệm đó: pH = pKa + log Trong đó: CMlà nồng độ của muối và CAlà nồng độ acid cần dùng. 3.3. Các chất đẳng truơng thuốc nhỏ mắt

Việc dùng các dung dịch đẳng trương như là một dung môi để pha thuốc nhỏ m ắt đã được nhiều Dược điển chấp nhận. Vì thực tế hàm lượng dược chất trong thuốc nhỏ m ắt thường rấ t thấp, nên khi hòa tan dược chất vào một dung môi đẳng trương thì chế phẩm thuốc nhỏ m ắt th u được chỉ hơi ưu trương so vối dịch nưốc mắt, do đó không gây khó chịu cho m ắt (xem mục sinh khả dụng thuốc nhỏ mắt). Trong trường hợp nhâ't thiết phải pha một chế phẩm thuôc nhỏ m ắt hay dung dịch rửa m ắt đẳng trương vối dịch nước raắt, thì khi xây dựng công thức thuốc nhỏ m ắt bắt buộc phải tính được lượng chất cần thêm vào để đẳng trương hoá thuốc nhỏ m ắt đó. Các phương pháp tính giông như tính một công thức thuốc tiêm đẳng trương (xem phần tính đẳng trương của thuốc tiêm). Các châ't thường được dùng để đẳng trương các dung dịch hay hỗn dịch thuốc nhỏ m ắt là: n atri clorid, kali clorid, các muối dùng trong dung địch đệm, glucose và manitol. Khi lựa chọn châ't đẳng trương đưa vào một công thức thuốc nhỏ m ắt cần lưu ý là chất dùng để đẳng trương phải không gây tương kỵ với các chất khác có trong chế phẩm.

3.4. Các chất chống oxy hoá

Nhiều dược chất dùng để pha thuốc nhỏ m ắt là những chất dễ bị oxy hoá, quá trình oxy hoá dược chất càng nhanh khi pha thành dung dịch. Sự oxy hoá dược chất thường được khỏi đầu bởi một lượng nhỏ oxy hay gốc tự do và được xức tác bởi vết ion kim loại nặng, ánh sáng... Để bảo vệ dược chất, cần h ạn chế đến mức thâp n h ất sự oxy hoá dược chất, trong thành phần của các thuốc nhỏ m ắt này thường có thêm các chất chông oxy hoá. Các chất chông oxy hoá thường dùng trong thuốc nhỏ m ắt là n a tri sulflt, n atri bisulíìt và n atri m etabisulfit dùng với nồng độ 0,1 - 0,5%, n atri thiosulfat dùng với nồng độ 0,1 - 0,2%. Ngưồi ta cũng thường phôi hợp các chất chống oxy hoá với các chất có tác dụng hiệp đồng chống oxy hoá như muôi dinatri edetat với nồng độ 0,01 - 0,3%. D inatri edetat có tác dụng khoá các ion kim loại hoá trị 2 hay 3 dưói dạng phức chelat, làm m ất tác dụng xúc tác của các ion này đốì với quá trình oxy hoá dược chất. Ngoài ra, sự phôi hợp edetat trong thuốc nhỏ m ắt còn có tác dụng tăng cưòng hiệu quả sát khuẩn của các chất sát khuẩn như benzalkonium clorid, clohexiđin acetat, polymyxin B sulfat. Ví dụ, natri bisulíĩt và n atri m etabisulfit được dùng với nồng độ tới 0,3% trong dung dịch epinephrin hydroclorid và epinephrin b itartra t. N atri thiosulfat và antipyrin được dùng để chông oxy hoá cho dung dịch n a tri sulfacetam id. Sục khí nitơ vào dung dịch thuốc nhỏ m ắt trước khi đóng lọ là một biện pháp kỹ th u ật có tác dụng hạn chế quá trìn h oxy hoá dược chất trong thuốc nhỏ m ắt có hiệu quả. 3.5. Các chất làm tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt

Làm tăng độ nhớt của các thuốc nhỏ m ắt bằng các polyme tan trong nước có tác dụng cản trở tốc độ rú t và rửa trôi liều thuốc đã nhỏ vào mắt, kéo dài thòi gian lưu thuốc ỏ vùng trước giác mạc, tạo điều kiện cho dược chất được hấp th u tốt hơn. Đối vói hỗn dịch nhỏ mắt, tăng độ nhớt của môi trường phân tán còn giúp cho các tiểu phân dược chất phân tán đồng nhâ't hơn và ổn định hơn trong chất dẫn. 3.5.1. Một SỐ polyme thường dùng Methylcellulose:

Có thể dùng vối nồng độ 0,25% (loại có độ nhớt 4000 cps) và 1% (loại có độ nhót 25 cps). Khi tăng nhiệt độ, độ ta n của methylcellulose trong nưóc giảm và bị tủ a lại, nhưng khi để nguội nó không hòa tan hoàn toàn trỏ lại như trước. Vì th ế khi dùng methylcellulose để làm tăn g độ nhớt của chế phẩm thuốc nhỏ m ắt thì không nên tiệt khuẩn chế phẩm bằng nhiệt. Hydroxypropylmethylcellulose: Dùng với nồng độ 0,5% tạo ra dung dịch có độ nhớt từ lcps đến 30 cps tuỳ theo pH của đung dịch. Nó còn dùng để pha nước m ắt nhân tạo với nồng độ 0,3%.

Alcol polyvinic: Dùng vổi nồng độ 1,4% cho một dung dịch có độ nhớt khoảng 4 - 6 cps. Alcol polyvinic có nhiều ưu điểm hơn methylcellulose, nó tương thích với nhiều dược chất thường gập trong thuốc nhỏ mắt. Các tịmôc nhỏ m ắt có alcol polyvinic làm tảng độ nhớt van có thể lọc được nên có th ế tiệt khuẩn bằng cách lọc qua m àng 0,22 I^m hoặc bằng nhiệt ẩm. Một s ố chất khác: Dextran 70 (0,1%), polyvinyl pyrolidon (0,1-2%), polyethylen glycol 300 hoặc polyethylen glycol 400 (0,2 - 1%). Đối với một ffo^ung'dicfi tSữScTđro-mắt có dược chất dễ bị thủy phân, người ta còn dùng propylen glycol hoặc polyethylen glycol 300 với nồng độ tói 30% lượng dung môi để ổn định dược chất, đồng thòi làm tăng độ nhớt của thuốc nhỏ m ắt đem lại hiệu quả điều trị tốt mà không có biểu hiện kích ứng mắt. 3.5.2.

Một s ố lưu ý khi sử dụng polyme

Một số dược chất như tetracain, dibutoỉin sulfat..., bị methylcellulose hấp phụ nên cản trở sự thấm dượe chất qua giác mạc. Các paraben cũng có th ể tương kỵ với một số các hợp chất cao phân tử. Do vậy, phải nghiên cứu lựa chọn chất làm tăng độ nhớt một cách cẩn thận để trán h xảy ra tương kỵ. Thuốc nhỏ m ắt có thêm các châ't làm tăng độ nhớt sẽ rấ t khó lọc qua màng lọc, hiệu suâ't lọc thấp, kéo dài thòi gian lọc, nhâ't là khi phải lọc một lượng lớn dung dịch. 3.6. Các chất hoạt động b ể mặt

Xét về m ặt bào chế, khi pha một chế phẩm thuốc nhỏ m ắt ở dạng hỗn dịch cần phải có chất gây thâm đổ phân tán các tiểu phân được chất rắn đồng n h ất trong môi trường phân tán, hoặc khi cần làm tăng độ tan của dược châ't ít tan để pha dung dịch thuốíc nhỏ mắt, người ta thưòng dùng các chất hoạt động bề m ặt với nồng độ thích hợp. Thêm vào đó, châ't hoạt động bể m ặt có trong thuốc nhỏ m ắt còn có tác dụng làm tăng sinh khả dụng của thuốc (xem mục sinh khả dụng của __ thuốc nhỏ mắt). Tuy nhiên, các chất hoạt động bề m ặt đều có độc tín h n h ất định đối với m ắt như: có thể kích ứng m ắt, gây chảy nước m ắt và gây tổn thương giác mạc. Độc tính của các chất hoạt động bề m ặt đối vói m ắt giảm dần từ chất hoạt động bề m ặt anion > cation > không ion hoá. Chính vì vậy các chất hoạt động bê' m ặt không ion hoá như polysorbat 20 và 80, polyoxy 40 stearat, thựdng hay được dùng trong thuốc nhỏ mắt. Ngoài ra còn dùng benzalkonium clorid hoặc benzethonium clorid là những chất vừa có tính hoạt động bề m ặt vừa là chất sát k huẩn trong thuốc nhỏ mắt. Chỉ nên thêm châ't hoạt động bề m ặt vào thành phần của thuốc nhỏ m ắt vói nồng độ thấp đủ để thực hiện chức năng mong muốn. Các chất hoạt động bề m ặt đưa vào thuốc nhò m ắt có thể tương tác với chất sát khuẩn có trong th àn h phần của thuốc làm giảm hiệu lực của chất sát khuẩn.

4. Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt

Bao bì đựng thuốc nhỏ m ắt là một thành phần không thể thiêu để bào chế ra một ch.6. phâra th u 00 nliũ m ăt hoàn chỉnh. Bao bì đưng tliuoc có ảnh hưởng true tiếp đến chất lượng của thuốic, nếu việc nghiên cứu chọn bao bì đựng thuốc nhỏ m ắt không thích hợp với thuốc chứa ở trong đó thì rấ t có thể xảy ra sự tương tác của các thành phần có trong thuốc với các thành phần nhả ra từ bao bì trong quá trình tiếp xúc trực tiếp giữa thuốc với bao bì. Kết quả của sự tương tác thuốc * bao bì sẽ làm biến chất dược chất và gây ra những biến đổi trong thuốc có thể quan sát được như vẩn đục, biến màu, nhưng củng có thể không quan sá t thấy mà chỉ có thể nhận biết đứợc bằng các phương pháp phân tích thích hợp. Nhũng biến đổi xảy ra trong thuốc sẽ làm giảm hiệu lực và độ an toàn khi dùng thuốc. Do đó, các loại bao bì đựng thuốc nhổ m ắt (có thể là bao bì bằng thủy tinh, chất dẻo hay cao su) nh ất thiết phải được kiểm tra chất lượng và phải đạt chỉ tiêu chất lượng qui định mới được đùng để đóng thuốc (yêu cầu và phương pháp kiểm tra giông như bao bì đựng thuốc tiêm; xem phần bao bì thuốc tiêm). Bao bì đựng thuốc nhỏ m ắt bao giò cũng phải có bộ phận nhỏ giọt và thường được chế tạo gãn liền với phần nắp lọ thuốc. Để phát huy tác dụng của thuốc, giảm kích ứng và giảm tác dụng không mong muôn do thuốc được hấp thu vào tuần hoàn máu, đường kính trong của bộ phận nhỏ giọt cần phải được chuẩn hoá để giọt .thuốc nhỏ vào m ắt có dung tích khoảng từ 30 đến 50 |il.

Hình 3.14. Một số mẫu thuốc nhỏ mắt đóng trong các loại bao bl khác nhau ill. KỸ THUẬT PHA CH Ế - SẢN XUẤT THUỐC NHỎ MẮT 1. Nhà xưỏng và thiết bỉ

Thuốc nhỏ m ắt là những chế phẩm vô khuẩn. Do vậy, nhà xưỏng và các thiết bị dùng trong pha chế - sản xuất thuốc nhỏ m ắt về cơ bản giống như để pha chế sản xuất thuốc tiêm (xem phần cơ sồ, thiết bị dùng pha chế - sản xuất thuốc tiêm).

2. Quỉ trình pha chế

Qui trìn h pha chế - sản xuất một thúốc nhỏ m ắt có các công đoạn tương tự như đã mô tả trong qui trình pha chế - sản xuất thuốc tiêm (xem sơ đồ hình 3.9 trang 147). Phải chú ý kiểm soát chặt chẽ ắ tấ t cả các công đoạn trong qui trình sản xuất. 2.1. Chuẩn bị c ơ sở, thiết bị, nguyên liệu và bao bì

Các công đoạn chuẩn bị cơ sỏ, thiết bị, nguyên liệu, bao bì và con ngưòi trực tiếp pha chế - sản xuất thuốc nhỏ m ắt hoàn toàn giống như các công đoạn chuẩn bị để pha chế - sản xuất thuốc tiêm. 2.2. Tiến hành pha c h ế 2.2.1. Dung dịch thuốc nhỏ mắt

Khi tiến hành pha chế dung dịch thuốc nhỏ m ắt cần chứ ý: H oà ta n : Nếu không có yêu cầu hòa tan đặc biệt thì nên hòa ta n chất tạo hệ đệm, chất sát khuẩn, chất chông oxy hoá, chất đẳng trương trước rồi mới hòa tan dược châ't. Có thể tiến hành hòa tan ố nhiệt độ phòng hoặc đun nóng dung môi trước khi hoà tan, tuỳ theo đặc tính hòa tan và độ bển của các chất với nhiệt. Khi trong thành phần dung dịch thuốc nhỏ m ắt có thêm chất làm tăng độ nhớt là polyme thì cần ngâm trước polyme với một lượng dung môi n h ất định để cho polyme trương nở và hòa tan tốt hơn. Loc d u n g dich: Dung dịch thuốc nhỏ m ắt phải trong, không được có các tiểu phân không tan lơ lửng trong dung dịch, do vậy sau khi hoà tan, dung dịch thuốc nhỏ m ắt phải được lọc trong qua vật liệu lọc thích hợp. Để lọc trong dung dịch thuốc nhỏ m ắt có thể dùng phễu thủy tin h Xốp-G3, G4 hoặc màng lọc có lỗ lọc từ 0,8 ^im đến 0,45 Ịj.m. T iệt k h u ẩ n : Vấn đề tiệt khuẩn thuốc nhỏ m ắt hầu như chưa được áp dụng trong qui trình sản xuất thuốc nhỏ m ắt ở nước ta hiện nay, vì vậy cần phải xem xét vấn đề này. Dược điển nhiều nước qui định thuốc nhỏ m ắt phải được tiệt khuẩn bằng phương pháp tiệt k h u ẩn thích hợp. Để tiệt khuẩn thuốc nhỏ m ắt có thể tiến hành tiệt khuẩn những lượng lốn dung dịch và sau khi tiệt khuẩn mới tiến hành đóng thuốc vào từng đơn vị đóng gói nhỏ nhất, sử dụng bao bì vô khuẩn và thực hiện đóng lọ trong môi trường vô khuẩn. Hoặc tiến h àn h đóng lọ sau khi lọc trong dung dịch rồi mới tiệt khuẩn. Các phương pháp tiệt khuẩn thuốc nhỏ m ắt có th ể áp dụng: - Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ỏ nhiệt độ 121°c trong 20 phút nếu dược chất và các th ành phần có trong thuốc bền với nhiệt. - Tiệt k h uẩn bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ 98-100°C trong 30 p hút nếu thuốc nhỏ m ắt đã có thêm chất sát khuẩn và các th àn h phần có trong thuốc là những

chất không chịu được nhiệt độ cao như cloramphenicol, cocain hydroclorid, neomycin sulfat, physostigmin sulfat.

Tiệt khuẩn thuốc bằner cách lọc áp dụng cho các dung dịch thuốc nhỏ m ắt có chứa CỊỊ£ chất không bển với nhiệt. Đung màng lọc có lỗ lọc 0,22 um hoặc nhỏ hơn và dịch lọc vô khuẩn phải được đóng lẻ vào bao bì vô khuẩn, trong điều kiện môi trượng vô khuẩn. Các cồ n g đ o a n tiếp theo: Đóng thuốc, ghi nhãn, đóng gói, kiểm nghiệm thành phẩm và nhập kho (chỉ nhập kho th ành phẩm khi kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn chất lượng). 2.2.2. Hỗn dịch thuốc nhỏ mắt Hỗn dịch thuốc nhỏ m ắt tuy có ưu điểm hơn về m ặt sinh khả dụng so vài dung dịch thuốc nhỏ m ắt có cùng hàm lượng dược chất, nhưng kỹ th u ậ t bào chế hỗn dịch thuốc nhỏ m ắt cũng phức tạp hơn. Dược chất siêu mịn

Pha dung dịch chất dẫn

Kiểm tra cân, đong, trình tự hoà tan

Lọc, tiệt khuẩn

Kiểm tra độ trong, quá trình tiệt khuẩn

Dung dịch chất dẫn vô khuẩn

Kiểm tra thể tích thuốc theo công thức

Đổng nhất hoá

Hỗn dịch thuốc Kiểm nghiệm bán thành phẩm Đóng lọ

Kiểm tra sai số thể tích, độ kín

Ghi nhãn, đóng gói

Kiểm tra ghi nhãn, SKS, hạn dùng Kiểm nghiệm thành phẩm

Nhập kho Hình 3.15. Sơ đồ trình tự pha chế một hỗn dịch thuốc nhỏ mắt

Trong hỗn dịch thuốc nhỏ mắt, dược chất rắn ít tan phải được phân chia thành các tiểu phân có kích thưóc nhỏ hợn 50 vì vậy, phẳi dùng dược chất ở dạng bột siễu mịn (micronized powder) hoặc phải có thiết bị phân chia dược chất thích hợp. Hỗụ dịch thuốc nhỏ m ắt phải v ô jth u ẩn nhưng để ổn định kích thước tiểu phân dược chất trong quá trình pha chế không được tiệt khuẩn sản phẩm bằng nhiệt mà phải tiến hành pha chế - sản xuất trong điều kiện vô khuẩn. Sơ đồ hình 3.15 mô tả tóm tắ t trình tự pha chế một hỗn dịch thuốc nhỏ m ắt bằng phương pháp phân tán: - Dùng dược chất ỏ dạng bột siêu mịn, vô khuẩn. - Pha dung dịch châ't dẫn (môi trường phân tán): hòa tan các thành phần có trong công thức thuốc vào dung môi để th u được dung dịch châ't dẫn, lọc trong dung dịch (nếu cần) và tiệt khuẩn dung địch này bằng phương pháp tiệt khuẩn thích hợp (lọc loại khuẩn hoặc tiệt khuẩn bằng nhiệt). Chú ý với th àn h phần polyme thì cần ngâm trưóc polyme với một lượng dung môi n h ất định để cho polyme trương nồ và hòa tan tốt hơn. - Tạo khối bột nhão dược chất: để dễ dàng phần tán dược chất vào môi trường phân tán nên phối hợp bột dược chất với một lượng vừa đủ dung dịch chất gây thấm hoặc môi trường phân tán đã chuẩn bị trên thành bột nhão đồng nhất. - Phân tán bột nhão dược chất vào dung dịch chất dẫn bằng dụng cụ hay thiết bị khuấy trộn thích hợp. Điều chỉnh thể tích vừa đủ theo công thức. - Cho sản phẩm th u được đi qua thiết bị đồng nhất hoá để thu được hỗn địch thuốc đồng nhất. - Đóng lọ và hoàn thiện thành phẩm. IV. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG THUỐC NHỎ MẮT

Thuốc nhỏ m ắt phải đạt các chi tiêu chất lượng sau: 1. Vô khuẩn

Thuốc nhỏ m ắt là các chế phẩm vô khuẩn, do đó phải kiểm tra độ vô khuẩn của chế phẩm sau khi hoàn chỉnh thành phẩm, cũng như khả năng duy trì độ vô khuẩn của chế phẩm sau khi đã mở thuốc ra dùng. Độ vô khuẩn của thuốc nhỏ m ắt được xác định bằng cách nuôi cấy mẫu thuốc cần kiểm tra trong môi trường nuôi cấy thích hợp để xem có sự p h át triển của vi khuẩn, nấm mốc, nấm men hay không. Có hai phương pháp thử là phương pháp màng lọc và phương pháp cấy trực tiếp. Tiến hành theo phụ lục 10.8 trong Dược điển Việt Nam III (trang PL- 189). Thuôc nhỏ m ắt phải vô khuẩn. 2. Cảm quan 2.1. Vói dung dịch thuốc nhỏ mắt

Dung dịch thuốc nhỏ m ắt phải trong suốt, không có các tiểu phân không tan lơ lửng trong dung dịch, không m àu hoặc có màu của dược chất (trong trường hợp dược chất có màu).

Mắt, đặc biệt là khi m ắt bị viêm rấ t nhạy cảm với các tiểu phân lạ có trong dung dịch thuốc nhỏ mắt, các tiểu phân lạ này có th ể làm tổn thương biểu mô giác mạc, tạo điểu kiện cho các vi sinh vật gây bệnh xâm nhập vào mô m ắt. Vì thế, các đung dịch thuốc nhổ m ắt phải được lọc trong qua các màng lọc thích hợp để loại bỏ các tiểu phâĩi. lạ, các sợi có trong dung dịch thuốc và khi soi thuốc kiểm tra độ trong, dung dịch thuốc nhỏ m ắt phải không cố các tiểu phân p h át hiện được bằng m ắt thường. 2.2. Với hổn dịch nhỏ mắt

Đối với các hỗn dịch nhỏ mắt, giới hạn kích thước của các tiểu phân dược chất rắn nói chung phải 25 jam, không được có quá 2 Liểu phân có kích thước > 50 và không có tiểu phân nào có kích thước > 90 um. Hỗn dịch nhỏ m ắt có thể lắng cặn nhưng phải dễ dàng phân tán đồng nhất trở lại khi lắc nhẹ lọ thuốc. 3. Các chỉ tiêu khác

Các chỉ tiêu như pH, định tính, định lượng, độ nhót, độ thẩm thâu, tiến hành theo chỉ dẫn trong các chuyên luận thuốc nhỏ m ắt cụ thể được ghi trong Dược điển hoặc tiêu chuẩn của nhà sản xuất. V. SỈNH KHẢ DỰNG VÀ CÁC BIỆN PHÁP TÁC ĐỘNG KHI XÂY DỰNG CỒNG THỨC THUỐC NHỎ MẢT

Các chế phẩm thuốc nhỏ m ắt được dùng với mục đích hoặc gây tác dụng điều trị ngay trên bề m ặt của m ắt hoặc gây tác dụng điều trị ỏ các phần bên trong của mắt; trong trường hợp thứ hai, dược chất từ liều thuốc nhỏ m ắt phải được hấp thu qua giác mạc càng nhiểu (nghĩa là sinh khả dụng càng cao) th ì hiệu quả điều trị càng cao. Nói chung, sinh khả đụng của thuốc nhỏ m ắt rấ t thấp, điển hình chỉ khoảng 1% liều thuốc đã nhỏ vào m ắt là thấm qua được giác mạc và phân bô" đến nơi tác dụng tại các khoang ở trong mắt. sỏ dĩ như vậy là vì tác động của cơ chế bảo vệ sinh lý của hệ thống nước m ắt, bản chất cấu tạo các lớp mô của giác mạc, như đã trìn h bày ồ phần đại cương về thuốc nhỏ mắt. Để bào chế được một chế phẩm thuốc nhỏ m ắt có sinh khả dụng cao, công thức thuốc nhỏ m ắt cần được xây dựng sao cho chế phẩm có các đặc tính:

1. Kéo dài thòi gian lull thuốc ồ vùng trước gỉác mạc

Nếu giọt thuốc nhỏ vào m ắt được lưti giữ lâu ở vùng trưốc giác mạc, cũng có nghĩa là dược chất được tiếp xúc với giác mạc dài hơn, khả năng dược chất được hấp thu sẽ lớn hơĩí* sinh khả dụng sẽ cao hơn.. Cố thể làm tăng thời gian lưu của thuốc bằng cách: Thêm vào thành phầ n thuốc nhỏ m ắt các polỵme tan trong nước đê tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt. Độ nhớt của thuốc nhỏ m ắt tăng lên sẽ cản trỏ sự rú t dịch thuốc đã nhỏ qua ống mũi - lệ, làm chậm tốc độ rú t thuốc khỏi mắt, đồng thòi thuốc cũng khó bị pha loãng hơn bỏi dịch nưốc mắt. Độ nhót tối ưu của thuốc nhỏ m ắt khoảng 12 *15 centipoise (cps). Nếu thuốc nhỏ m ắt có độ nhớt cao quá m ắt sẽ phản xạ tăng tiết nước mắt, tăng chớp m ắt để thiết lập lại độ nhớt bình thường của dịch nưổc m ắt và sẽ gây tác dụng ngược lại. Chrai và Robison nghiên cứu trên m ắt thỏ đã cho thây hằng sô' tốc độ rú t thuốc giảm đi 3 lần khi độ nhớt của dung dịch trong khoảng từ 1- 12,5 cps và giảm đi khoảng 3 lần nữa khi độ nhót của dung dịch trong khoảng 12,5 - 100 cps. Bach và cộng sự cũng cho thấy nồng độ neomycin sulfat cần thiết để đề phòng nhiễm khuẩn giác mạc trên m ắt thỏ thí nghiệm giảm đi 2 lần (từ 0,84 - 1,27 mg/ml xuống còn 0,40 - 0,62 mg/ml) khi dung dịch thuốc cổ thêm 0,5% hydroxypropylmethyl cellulose. Lynn và Jones nghiên cứu tốc độ rú t dịch qua ông mũi - lệ ở m ắt người bằng cách nhỏ vào m ắt dung dịch nhuộm màu có thêm methylcellulose vói nồng độ từ 0,25 đến 2,5% thu được kết qủa như ghi ở bảng 3.15. Bảng 3.15. Ảnh hưởng của độ nhớt đến thời gian tiếp xúc của thuốc với niêm mạc mắt

Nồng độ methylcellulose (%)

Thdi gian xuất hiện chất màu qua ấng mũi - lệ (giây)

0.0

0,25

0.5

140

1,0

210

2,5

255

Bào ch ế thuốc dưới dạng hỗn dịch nhỏ mắt: Dược châ't trong hỗn dịch thuốc nhỏ m ắt được phân tá n trong môi trường phân tán dưới dạng các tiểu phân có kích thước < 50 jam. Do vậy, khi nhỏ vào mắt, các tiểu phân dược chất khó bị rử a trồi bỏi quá trình động học của nưốc mắt, hơn nữa dược chất sẽ được hấp thu qua giác mạc hoặc k ết mạc từ phần dung dịch bão hoà bao quanh các tiểu phân dược chất rắn, nên các tiểu phân dược chất nằm trước vùng giác mạc có tác dụng giổng như một "kho" dự trữ và bổ sung dung dịch bão hoà để quá trìn h khuếch tán xảy ra liên tục. Chính vì th ế hỗn dịch nhỏ m ắt thường có sinh! k hả dụng cao hơn và tác dụng kéo dài hơn so với dung dịch thuốc nhỏ m ắt có cùng nồng độ được chất. T ất nhiên tốc độ hòa ta n dược chất từ các tiểu phân vào dịch nước m ắt n h ất th iết phải nhanh hơn tốc độ th ải trừ dược chất từ mắt. Đặc tính trên đây của hỗn dịch thuốc nhỏ m ắt có th ể vận dụng khi được chất

có cả dạng dễ tan và dạng ít tan trong nước; chọn dạng ít tan và pha thuốc dưới dạng hỗn dịch. Ví dụ dùng dexam ethason dạng alcol ít tan trong nước để pha thuốc nhỏ m ắt hỗn dịch thay vì dùng dexamethason n atri phosphat để pha dung dịch thuốc nhỏ m ắt này. 2. Hạn chê' gây kich ứng mắt

Khi nhỏ một giọt thuốc vào m ắt, thuốc có thể gây khó chịu hoặc gây kích ứng mắt. Nguyên nhân có thể do đặc tính của bản thân dược chất hoặc có th ể do thuốc có áp su ất thẩm thấu và pH khác biệt quá lớn so với chỉ sô' sinh lý bình thường của dịch nước mắt. Ví dụ: dung dịch thuốc nhỏ m ắt có pH 5,8 và 11,4 có tới 99% trường hợp m ắt bị kích ứng khi nhỏ thuốc, trái lại dung dịch thuốc nhỏ m ắt có pH 7,3 và 9,7 chỉ có 1% trường hợp m ắt bị kích ứng. Khi bị kích ứng, m ắt sẽ phản xạ lại các điều kiện bất lợi đó bằng cách tăng chớp m ắt và tăng tiết nước m ắt để nhanh chóng th iết lập lại trạn g th ái sinh lý bình thường của mắt. Tăng chớp m ắt và tăng tiết nước m ắt làm cho liều thuốc đã nhỏ bị pha loãng và bị rửa trôi n h an h chóng khỏi m ắt, làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Do vậy, công thức thuốc nliỏ m ắt phải được xây dựng sao cho càng ít gây kích ứng niêm mạc m ắt càng tốt. Có hai thông sô' có thể tác động được đó là pH và độ đẳng trương của thuốc nhổ m ắ t : - Nên điều chỉnh pH của thuốc nhỏ m ắt về giá trị tru n g tính hoặc gần trung tính và lý tưỏng nhất là bằng pH của dịch nước m ắt nếu pH đó không ảnh hưởng đến độ tan hay độ ổn định của dược châ't trong thuốc nhỏ mắt. Trong trường hợp cần dùng hệ đệm để điều chỉnh và giữ cho pH của thuốc nhỏ m ắt ổn định thì chỉ nên dùng hệ đệm có dung lượng đệm thấp, có như th ế nước m ắt mới có thể trung hoà được pH của thuốc n hanh chóng sau khi nhỏ. - Mặc dù người ta đã chứng m inh rằng các dung dịnh n atri clorid có nồng độ từ 0,6 đến 2% không gây khó chịu, không gây đau cho mắt, điều đó có nghĩa là m ắt có thể dung nạp được các dung dịch có độ đẳng trương khác với dịch nước mắt. Mặc dù vậy, khi nhỏ m ắt các dung dịch quá nhược trương có thể gây phù nề giác mạc, còn các dung dịch quá ưu trương có thể gây m ất nước ở biểu mô giác mạc nh ất là khi nhỏ thuốc nhiều lần. Ngoại trừ một số thuốc nhỏ m ắt cần ưu trương nhằm làm tăng hấp thu và cung cấp nồng độ dược chất đủ lớn để có hiệu quả ngay tức thòi, còn phần lớn các thuốc nhỏ m ắt đểu được điều chỉnh đẳng trương với dịch nước m ắt để hạn chế đến m ut thấp n h ấ t khả năng gây kích ứng m ắt khi nhỏ thuổc. 3. Làm tăng tính thấm của giác mạc đối với dược chất

Có thể nâng cao sinh khả dụng của thuốc nhỏ m ắt khi làm tăng tín h thấm của biểu mô giác mạc đô'i với dược chất: - Làm m ất tính nguyên vẹn của biểu mô giác mạc bằng cách thêm chất hoạt động bề m ặt vào trong thuốc nhỏ m ắt giúp cho các phân tử dược chất dễ khuếch tán qua biểu mô giác mạc hơn. Đồng thời châ't hoạt động bề m ặt còn có tác dụng làm giảm sức căng bể m ặt giúp cho thuốc phân tá n nhanh hơn vào màng nước mắt, tiếp xúc tốt hơn vói giác mạc và kết mạc, nên được hấp th u tốt hơn.

- Thêm vào th ành phần của thuốc nhỏ m ắt các châ't có tác dụng khoá ion Ca++ như dinatri edetat cũng có tác dụng làm tăng khả năng khuếch tá n của các phân tử dược chất qua giác mạc. Do các ion Ca++ trên màng tế bào biểu mô giác mạc bị khoá làm rộng khoảng kẽ giữa các tế bào biểu mô giác mạc nên các phân tử dược chất khuếch'tán qua lốp biểu mồ giác m ạetỉễ dàng hơn. - Đối với các dược châ't có khả năng ion hoá như muối của các acid yếu hay base yếu khi hòa tan thành dung dịch thuốc, các dược châ't này vừa có tồn tại dưới dạng ion hoá (dạng muôi) vừa tồn tại ở dạng không ion hoá (dạng acid hay base tự do). Dạng không ion hoá của dược chất dễ tan trong lipid do đó dê thấm qua biêu mô giác mạc và được hấp thu tốt hơn so với dạng ion hoá. Mức độ ion hoá dược chất phụ thuộc vào pKa của dược chất và pH của dung dịch thuốc. Chính vì vậy, trong chừng mực nào đó nhà bào chế có thể tác động để làm tăng tính thấm của các phân tử dược châ't với biểu mô giác mạc bằng cách điều chỉnh pH của dung dịch thuốc đến một giá trị thích hợp mà tại pH đó dược chất có mức độ ion hoá đủ để hòa tan hoàn toàn trong nước, đồng thòi dễ dàng thấm qua màng giác mạc. Ví dụ: Pilocarpin là một dược chất có tính base yếu có pKa 7,07. Qua nghiên cứu người ta nhận thấy khi nhỏ m ắt dung dịch pilocạrpin pH 6,5 cho hiệu quả điều trị cao hơn khi nhỏ dung dịch pH 5,0, là vì ở pH 6,5 tỷ lệ pilocarpin không ion hoá là 22%, còn ỏ pH 5,0 thì tỷ lệ pilocarpin không ion hoá chỉ có 1%. VI. MỘT SỐ CÔNG THỨC THUỐC NHỎ MẮT

1. Thuốc nhỏ m ắt Catarstat (Laboratorie CHAƯVIN) Pyridoxin hydroclorid

20 mg

Glycin

240 mg

Muối m agnesi và kali của acid aspartic

100 mg

Acid glutamic

380 mg

Benzalkonium clorid

10 mg

N atri dihydro phosphat

vừa đủ

D inatri hydro phosphat

vừa đủ

Nước cất vđ.

100 ml

2. Thuốc nhỏ m ắt Cebemyxine (Laboratorie CHAUVIN) Neomycin sulfat Polymycin B sulfat

340.000 UI 1.000.000 UI

Các th àn h phần khác: dextran, n atri dihydrophosphat dihydrat, d in atri hydrophosphat dodecahydrat, din atri edetat, n atri clorid. Nước cất vđ.

100 ml

3. Thuôe nhỏ m ắt timolol 0,1% Timolol m aleat (tương đứơng với 100,0 mg timoloi) Benzalkonium clorid

136,6 mg 100 mg

N atri dihydrophosphat dihydrat D inatri hydrophosphat D inatri edetat N atri clorid p-cyclodextrin Propylen glycol

24 mg 100 mg 10 mg 46,4 mg 40 mg 1000 mg

N atri hydroxyd hoặc acid hydrocloric vđ pH 6,5 -7,5 Nưóc cất vd.

100 ml

4. Thuốc nhỏ m ắt prednisolon acetat Prednisolon acetat (bột siêu mịn)

1,0 g

Benzalkonium clorid

0,01 g

D inatri edetat

0,01 g

Hydroxypropylmethyl cellulose Polysorbat 80 N atri clorid vđ.

0,5 g 0,01 g đăng trương

N atri hydroxyd hoặc acid hydrocloric vđ pH 6,8 - 7,2 Nước cất vđ.

100 ml

5. Thuốc nhỏ m ắt Maxidrol (Laboratorie ALACOL SA) Dexam ethason

100 mg

Neomycin sulfat

350.000 HI

Polymycin B sulfat

600.000 UI

Hydroxypropylmethyl cellulose Benzalkonium clorid N atri clorid vđ.

500 mg 10 mg đẳng trương

Polysorbat 20

vừa đủ

Nước cất vđ.

100 ml

6. Thuốc nhỏ m ắt pilocarpỉn hydroclorid Pilocarpin hydroclorid

1,00 g

Benzalkonium clorid

0,01 g

D inatri eđetat

0,01g

N atri clorid vđ. Hydroxypropylmethyl cellulose

đẳng trương 0,5 g

N atri hyđroxyd hoặc acid hydrocloric

vừa đủ

Nước cất vđ.

100 ml

7. Thuốc nhỏ m ắt Vita B (Laboratorie H. FAURE) Thiamin hydrocloriđ

50 mg

Riboflavin

5 mg

Nicotinamid

400 mg

Các th àn h phần khác: n atri laurylsulfat, n atri borat, n a tri citrat, n atri clorid, m ethylparahydroxy benzoat, propylparahydroxy benzoat, sorbitol, cystein, Nước cất vđ.

100 ml

8. Thuốc nhỏ m ắt Vitaseptine (Laboratorie H. FAURE) N atri sulfacetamid

10 g

Các th àn h phần khác: n atri thiosulfat, m ethyparahydroxy benzoat, propylparahydroxy benzoat, d inatri edetat Acid hydrocloric vđ.

pH 7,5

Nưóc cất vđ.

100 ml

9. Dung dịch rửa m ắt Ẽye - Stream (Alcon) N atri clorid

0,49%

Calci clorid

0,048%

Kali clorid

0,075%

M agnesi clorid

0,03%

N atri acetat

0,39%

N atri citrat

0,17%

Benzalkonium clorid N atri hydroxyd hoặc acid hydrocloric vđ. Nước cất vđ.

0,013% pH 7,4 100 ml

10. Dung dịch nước m ắt nhân tạo (Bausch and Lomb) Hydroxypropylmethyl cellulose 2960

0,5%

Dextran 70

0,1%

Glycerin

0,2%

Benzalkonium cloriđ

0,01%

Các th àn h phần khác: D inatri edetat, n atri clorid, kali clorid, nạtri borat, acid boric Nước cất vđ.

100 ml

Chương 4

CÁC DẠNG THUỐC Đ lỂ ư CHẾ BẰNG PHƯỜNG PHÁP CHIẾT XUẤT M Ụ C TIÊU

1. 'Trình bày được đặc điểm của dược liệu, dung môi dùng đ ể chiết xuất, bào chế dịch chiết, cao, cồn, rượu thuốc. 2. Phân tích được vai trò tác động của các đại lượng trong phương trình khuếch tán phân tử, khuếch tán đối lưu trong ba trường hợp chiết xuất: với tốc độ di chuyển dung môi bằng không, nhỏ và lớn. 3. So sánh được các phương pháp ngâm lạnh, ngâm nóng về dược liệu, dung môi, nhiệt độ và thời gian chiết xuất, các trường hợp được áp dụng và ưu nhược điểm. 4. Trình bày được nguyên tắc và các bước tiến hành chiết xuất bằng phương pháp: ngấm kiệt, ngấm kiệt cải tiến. 5. Phăn tích được các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng dịch chiết. 6. Trình bày được kỹ thuật điều ch ế cồn thuốc, rượu thuốc và cao thuốc. NỘI D UNG I. ĐẠI CƯƠ NG 1. Đ ịnh nghĩa

Chiết xuất là quá trìn h dùng dung môi thích hợp để hoà tan các chất tan có trong dược liệu, chủ yếu là các hoạt chất có tác dụng điều trị, sau đó tách chúng ra khỏi phần không tan của dược liệu. Phần dung môi đã hoà tan các chất tan được gọi là dịch chiết. Phần không tan của dược liệu được gọi là bã dược liệu Các chất có tác dụng điều trị trong dược liệu (alcaloid, glycosid, vitamin, tinh dầu...) được gọi là hoạt chất. Các chất không có tác dụng điều trị, các chất gây khó k h ăn trong quá trình bảo quản (đường, tinh bột, pectin, gôm, chất nhầy, nhựa...) được gọi là tạp chất. Mục đích của chiết xuất không những chỉ tạo ra các chế phẩm toàn phần (chứa hỗn hợp các hoạt chất) mà còn chiết tách riêng các hoạt chất tinh khiết. Quá trình phân lập riêng các hoạt chất tinh khiết được trìn h bày trong kỹ thuật sản xuất nguyên liệu làm thuốc. Kỹ th u ậ t bào chế các dạng thuốc chỉ đề cập đến các phương pháp chiết xuất dùng để điều chế các chế phẩm toàn phần như: cồn thuốc, rượu thuốc, cao thuốc, chè thuốc, các dịch chiết đậm đặc để pha siro thuốc, các chế phẩm mới...

2. Dược liệu và dung môi để điểu chế dịch chiết 2.1. Duợc liệu

Dược liệu thực vật là nguyên liệu chính, có thể dùng lá, hoa, rễ, hạt, vỏ... những bộ ptíận có chứa hoạt chất. Ngoài ra còn có dược liệu động vật như da, xương, sừng, gạc... là nguyên liệu để điều chế cao động vật. Đe đạt được mục đích của hoà tan chiết xuất cần chú ý đến thành phần phức tạp của dược liệu: M à n g t ế bào có tính châ't của màng thẩm tích, nó cho dung môi thấm vào bên trong tế bào và cho các chất tan phân tử nhỏ khuếch tán qua, giữ lại các phân tử lớn trong tế bào. Với các dược liệu có cấu trúc tế bào mỏng m anh như hoa, lá,... dung môi dễ thấm vào dược liệu, quá trình chiết xuất xảy ra dễ dàng. Ngược lại với dược liệu là hạt, thân, rễ,... m àng tế bào có cấu trúc rắn chắc có thể được bao bọc bởi chất sơ nước như nhựa, sáp nên khó thấm dung môi, khó chiết xuất hơn khi dùng dung môi nước, cồn. M à n g nguyên sin h c h ấ t trong tế bào có tính bán thấm, chỉ cho dung môi đi vào trong tế bào, vì vậy khi nguyên liệu còn tươi không thể chiết xuất các chất tan trong tế bào. Do đó khi chiết xuất người ta thưòng sử dụng dược liệu đã sấy khô. Khi cần chiết dược liệu tươi cần phải nhúng cồn. Ở nhiệt độ cao hay độ cồn cao màng nguyên sinh chất bị phá vỡ, tạo điều kiện cho các chất tan đi qua màng tế bào. Các c h ấ t ch ứ a tr o n g t ế bào: - Alcaloid là nhóm hoạt chất quan trọng trong điều trị, có tính chất kiềm và thường tồn tại trong dược liệu dưới dạng muối của các acid hữu cơ (citric, malic, tartric, oxalic,...). Các muôi alcaloid dễ tan trong nước và trong éthanol loãng. - Glycosid là nhóm hoạt chất gồm glycosid trợ tim, saponosid, anthraglycosid, ílavonoid. Trong dung địch nước, ở môi trường kiềm hoặc acid, các glycosid bị thủy phân tạo th ành đưòng (glucose, ramnose...) và aglycon khộng có tác dụng dược lý. Một sô' enzym cũng gây thủy phân glycosiđ. - Tanin: Đặc biệt, tan in làm kết tủ a albumin và alcaloid. Một sô' glycosid tan trong cồn, một số tan trong nước. - Các vitam in tan trong nước: Vitamin c, vitam in B không bền vững ở nhiệt độ cao, môi trường kiềm và dễ bị oxy hoá. Các vitam in tan trong dầu: E, F, A, D không bền vững ỗ nhiệt độ cao và dễ bị oxy hoá. - Tinh dầu, nhựa, chất béo là những chất dễ tan trong dầu, cồn cao độ, rấ t ít tan trong nước. - Pectin, chất nhầy, gôm là các chất có khối lượng phân tử lớn, tạo dung dịch keo với nước và làm cho dịch chiết khó lọc, tạo môi trường cho vi k huẩn nấm mốc phát triển. Các chất này có tác dụng làm dịu niêm mạc. Nếu không vì mục đích này, thường người ta loại ra khỏi dịch chiết bằng cách kết tủ a với cồn cao độ. - Tinh bột là các polysaccharid có khối lượng phân tử cao, cấu tạo có hai phần amilose tan trong nưốc và amilopectin ít tan trong nưóc. Tinh bột tạo dung dịch keo với nước nóng, dung dịch keo ỗ pH acid, hoặc tác dụng của enzym

(amilase) dễ bị thủy phân cho các đường khử. Trong dịch chiết có chứa tinh bột dễ dàng nhiễm khuẩn và nấm mốc. - Các chất m.àu trong dược liệu thực vật có bản chất hoá học khác nhau nên có thể tan trong nưóc, ethanol và ether. Các chất màu dưới.iốc dụng của nhiệt độ, ánh sáng, pH, có thể biến đổi làm cho m àu sắc dịch chiết Chay đổi. - Chất lượng của dược liệu liên quan trực tiếp tới chất lượng dịch chiết và th àn h phẩm. Để có dược liệu đạt tiêu chuẩn, người ta phải chú ý tói việc lựa chọn loài, giông, cách nuôi trồng, thu hái, ổn định và bảo quản. 2.2. Dung môi

Dung môi cần chọn sao cho có khả năng hoà tan tối đa các chất có tác dụng điều trị và tốỉ thiểu các tạp châ't trong dược liệu. Để lựa chọn dung môi người ta có thể dựa vào một số điểm sau: 2.2.1. Yêu cầu chất lượng của dung môi - Dễ thấm vào dược liệu (thường là dung môi có độ nhớt thấp, sức cáng bể m ặt nhỏ). - Hoà tan chọn lọc (hoà ta n nhiều hoạt chất, ít tạp chất). - Trơ về m ặt hoá học: Không làm biến đổi hoạt chất, không gây khó khăn trong quá trình bảo quản, không bị phân hủy bởi nhiệt độ cao. - Phải bay hơi được khi cần cô đặc dịch chiết. - Không làm thành thành phẩm có mùi, vị đặc biệt. - Không gây cháy nổ. - Rẻ tiền, dễ kiếm. 2.2.2. Tính chất vật lý của một số dung mồi Bảng 4.1. Tính chất vật iý của một số dung môi Dung môi

Độ nhớt ỏ 20°c (CPS)

Sức căng bề mặt dyn/m

Độ phân cực

72,75

Phân cực

Glycerin

11,9

62,47

. Methanol

0,6

22,99

Ethanol

1,2

22,03

Bán phân cực

Aceton

0,32

23,70

Propanol

2,23

22,90

Nước

Dicloethan

0,89

32,20

Không phân cực

Cloroform

0,57

27,70

Benzen

0,65

28,87

Hexan

0,31

1,11

2.2.3. Các dung môi hay dùng để chiết xuất

а. Nước Ưu điểm: - Là đung môi thông dụng dễ kiểm, giá thành hạ - Dễ thấm vào dược liệu, do có độ nhốt thấp và sức căng bề m ặt nhỏ. - Có khả năng hoà tan muối alcaloid, một sô" glycosid, đường, chất nhầy, pectin, chất màu, các acid, các muối vô cơ, enzym... Nhược điểm: - Có khả năng hoà tan rộng nên dịch chiết có nhiều tạp chất, tạo môi trường cho vi khuẩn, nấm mốc phát triển, dịch chiết khó bảo quản. - Có thể gây thủy phân một sô'hoạt chất (glycosid, alcaloid). - Có độ sôi cao nên khi cô đặc dịch chiết, nhiệt độ làm phân huỷ một số hoạt chất. - ít được dùng làm dung môi cho phương pháp ngâm nhỏ giọt vì dược liệu khô khi gặp nước sẽ trương nở làm kín các khe hở giữa các tiểu phân, do đó dung môi không đi qua được. Tuỳ theo mục đích và phương pháp chiết xuất có thể dùng nước cắt, nước khử khoáng, nước kiềm, nước acid, nưóc có chất bảo quản làm dung môi chiết xuất. б. E th a n o l Ưu điểm: Có nhiều ưu điểm sau: - Hoà tan được alcaloid, một sô' glycosid, tinh dầu, nhựa, ít hoà tan các tạp chất nên có khả năng hoà tan chọn lọc. - Có thể pha loãng với nưóc ỗ bất kỳ tỉ lệ nào, nên có thể pha loãng ethanol thành những nồng độ khác nhau theo yêu cầu chiết xuất đối vối từng loại dược liệu. - Ethanol có nồng độ > 20% có khả năng bảo quản, ngăn cản vi khuẩn, nấm mốc phát triển. - Nhiệt độ sôi thấp nên khi cô đặc dịch chiết, hoạt chất ít bị phân huy. - Ethanol cao độ làm đông vón các chất nhầy, albumin, gôm, pectin... nên còn dùng để loại tạp chấ't. - Là dung môi thích hợp với phương pháp ngâm nhỏ giọt vì không làm trương nở dược liệu như nước. Nhược điểm: Dễ cháy, có tác dụng dược lý riêng. Người ta có thể dùng ethanol được acid hoá bằng các acid vô cơ hoặc hữu cơ để làm tàng khả năng chiết xuất.

c. G lycerin: Có độ nhớt cao nên thường dùng phôi hợp với nước và ethanol để chiết nhữn? dược liệu tanin. d. D ầu th ư c vật: Dầu lạc, dầu vừng, dầu hưóng dương, ... Có khả năng hoà tán tinh dầu, chất .béo có trong dược liệu, do độ nhớt cao nên khó thấm vào dược liệu. Để điều chế dầu thuốc, dược liệu cần chia nhỏ và chiết xuâ't bằng phương pháp hầm ở nhiệt dộ 50 - 60°c trong thời gian 3 - 6 giờ. Dầu dễ bị thủy phân và-oxy hoá, do đó độ acid tăng và ôi khét sau một thời gian bảo quản. e. Các d u n g m ô i kh á c: Ether, cloroform, aceton, benzen, dicloethan hoà tan được nhiều chất như alcaloid, nhựa, tinh dầu. Các đung môi này có tác dụng dược lý riêng nên phải loại ra khỏi thành phẩm. Thường dùng để loại tạp chất hoặc phân lập hoạt chất dưới dạng tinh khiết. 3. Bản chất của quá trình chiết xuất

Quá trình chiết xuất hoạt chất trong dược liệu bằng dung môi là quá trình d i c h u y ể n v ậ t c h ấ t tr o n g h ệ h a i p h a r ắ n - lỏ n g , tr o n g đ ó d u n g m ô i là p h a lỏ n g v à

dược liệu là pha rắn. Do có m ặt của m àng tế bào, màng nguyên sinh chất, cho nên quá trình chiết xuất rấ t phức tạp, trong đó xảy ra các hiện tượng hoà tan, khuếch tán, thẩm th ấu và thẩm tích. Khi cho dược liệu khô đã chia nhỏ tiếp xúc với dung môi, sẽ xảy ra các quá trình sau đây: - Thâm nhập dung môi vào trong dược liệu. - Hoà tan các chất trong dược liệu - Khuếch tán các chất tan. Về nguyên tắc khuếch tán chất tan trong quá trình chiết xuất có thể chia làm hai loại: Khuếch tán phân tử và khuếch tán đối lưu. 3.1.

Khuếch tán phân tử

Khuếch tán phân tử xảy ra do sự chuyển động tự do của các phần tử theo chiều hướng^ tạo nên sự cân bằng nồng độ chết tan trong dịch chiết. Quá trình khuếch tán phân tử tuân theo định lu ật Fick, được biểu thị bằng phương trình:

M - D A t X

Trong đó: M

: Lượng chất tan khuếch tẳ n

C - c : Chênh lệch nồng độ chất tan trong các lởp khuếch tán A

: Diện tích bề m ặt phân cách giữa các lớp khuếch tán

: Thời gian khuếch tản

: Bể dày lớp khuếch tán

: Hệ sô" khuếch tán phân tử, là lượng chất khuếch tán (kg) trong thời gian 1 giây qua diện tích lm 2 với bề dày của lớp khuếch tán lm vói chênh lệch nồng độ lkg/m 3.

Hệ sô" khuếch tán phân tử được tính theo biểu thức toán học của Einstein. d

=M _L_ N 6r|7ĩr

Trong đ ó : R : Hằng sô" khí (0,0821 atm/mol, độ) R : N hiệt độ tuyệt đối N : SoAvogadro (6,06.1023) Độ

n h ớ t c ủ a c h ấ t lỏ n g

: Bán kính tiểu phân khuếch tán

Biểu thức trên cho thấy, các chất có phân tử lớn như albumin, chất nhầy có hệ sốD nhỏ, khuếch tán chậm, ngược lại các ion, phân tử nhỏ sẽ khuếch tán nhanh. 3.2. Khuếch tán đôl iuu

Xảy ra do sự khuây trộn, thay đổi nhiệt độ tạo nên sự di chuyển của dịch chiết kéo theo chất tan vào dòng khuếch tán. Nói cách khác, khuếch tán đối lưu là sự chuyển dời chất dưới dạng chuyển đi một thể tích dung dịch, trong đó ỏ những thể tích nhỏ hơn có sự khuếch tán phân tử. Quá trình khuếch tá n đối lưu được biểu thị bằng phương trình:

M = PA (C-c) t Trong đó : S: Lượng chất khuếch tán từ pha lỏng này vào dòng chuyển động của pha lỏng khác. (3: Hệ sô' khuếch tán đối lưu là lượng chất khuếch tán trong thời gian 1 giây qua diện tích lm 2 vối chênh lệch nồng độ lkg/m 3.

c - c: Chênh lệch nồng độ chất khuếch tán trên dòng chảy (C là nồng độ ở bể m ặt phân cách pha, c là nồng độ ỏ trung tâm dòng chảy). A: Diện tích bề m ặt phân cách pha t: Thòi gian

Trong khuếch tán đối lưu, điều kiện thủy động (tốc độ chảy của dung môi, dịch chiết) là yếu tô" quyết định. Các yếu tô" khác như tốc độ khuếch tán, kích thước phân tử chất khuếch tán, độ nhớt dung môi, động năng phân tử trở nên thứ yếu. . . . ... Khuếch tán đối Ịưu có tốc độ lớn hơn nhiều lần so với khuếch tán phân tử (100 - 1000 lần). 3.3. Các giai đoạn trong quá trình chiết xuất

Quá trìn h chiết xuất dược liệu bao gồm 3 giai đoạn: - Giai đoạn 1: Khuếch tán nội là sự chuyển chất từ trong dược liệu ra lớp dich chiết ỏ m ặt ngoài dược liệu, chủ yếu là quá trình khuếeli tán qua các lỗ xôp màng tế bào và sự khuếch tán phân tử. Quá trình khuếch tán được đánh giá một cách định lượng bằng hệ số khuếch tá n nội tính theo biểu thức của Einstein có hệ số điểu chỉnh. ' * Giai đoạn 2: Khuếch tán các chất từ bể m ặt dược liệu đến các lớp tiếp theo xa hơn, chủ yếu là khuếch tá n phân tử nếu điều kiện thủy động của dịch chiết không lớn, quá trìn h được đánh giá bằng hệ số D. - Giai đoạn 3: Khuếch tán đối lưu chuyển chất theo dòng chuyển động của dịch chiết, quá trình được đánh giá bằng hệ sô" Ị3. Tổng thể lượng châ't chiết xuất được của cả quá trình với 3 giai đoạn nêu trên được tính theo phương trình: M = KA (C - c) t Trong đó: K: Là hệ số chiết xuất (chuyển chất từ dược liệu vào dịch chiết) A: Là bề m ặt tiếp xúc giữa các pha. (C - c): Sự chênh lệch nồng độ giữa các pha t: Thời gian chiết xuất Hệ sô' K trong trường hợp chung được biểu thị bằng biểu thức: K = 1:

21 . ----+ Ố 1

Trong đ ó : 21: Bề đày tiểu phân được liệu n: Một hệ sô' xác định

Dnệi: Hệ sô'khuếch tán nội D: Hệ sô'khuếch tán phân tử

ô: Bề dày lớp khuếch tán Hệ sô" khuếch tán đối lưu Với biểu thức mô .tả hệ số chiết xuất nêu trên, có thể phân tích quá trình chiết xuâ't trong một sô" trường hợp điển hình như sau: - Khi dung môi di chuyển với tốc độ nhỏ: Điển hình là quá trình chiết xuất bằng phương pháp ngâm nhỏ giọt, trong đó dịch chiết được rú t ra với tốc độ nhỏ. Hiệu suâ't chiết chịu tác động của các yếu tô" trong cả 3 giai đoạn (biểu thức K có mẫu sô" ba số hạng). - Khi dung môi di chuyển với tốc độ lớn: Điển hình cho trường hợp này là quá trình chiết xuất có khuấy trộn tốc độ cao. Sự chuyên chất coi như tức thdi, hệ số khuếch tán đối lưu p rấ t lớn, bề dày lớp khuếch tán ở trên bề m ặt dược liệu rấ t nhỏ, hai sô" hạng sau của m ẫu số trong bịểu thức K coi như bỏ qua, hệ sô" K lúc này chỉ do các yếu tổ thuộc về quá trình khuếch tán trong lỗ xốp dược liệu quyết định, có giá trị K = 1; (21/nDnội). - Khi dung môi không có sự di chuyển: Điển hình cho trường hợp này là giai đoạn ngâm lạnh, dược liệu tiếp xúc với dung môi không có sự khuấy trộn. Hiệu suất chiết được quyết định bởi các yếu tố- trong giai đoạn 1, bao gồm: khuếch tán phần tử và khuếch tán trong các lỗ xốp của dược liệu ... lúc đó hệ số K = 1 : (21/nDội + Ỗ/D). Các yếu tổ ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất được xem xét cụ thê hơn trong các mục tiếp theo. 4. Các phương pháp chiết xuất thường dùng trong kỹ thuật bào chế 4.1. Phương pháp ngâm

Ngâm là phương pháp cho dược liệu đã chia nhỏ tới độ mịn thích hợp, tiếp xúc với dung rọội trong một thời gian nhâ't định, sau đó gạn, ép, lắng lọc thu lấy dịch chiết. Tuỳ theo nhiệt độ chiết xuẩt, ngâm được chia thành các phương pháp: Ngâm lạnh, hầm, hãm, sắc. Phương pháp ngâm được tiến hành một lần với toàn bộ lượng dung môi hoặc ngâm nhiều lần với từng phân đoạn dung môi. 4.1.1. Ngâm phân đoạn Quá trình ngâm nhiều lần, mỗi lần dùng một phần của toàn lượng dung môi, cho hiệu su ất chiết cao hơn. Áp đụng định luật phân bố của N erst tròng chiết xuất nhiều lần, rõ ràng nhận thấy mỗi phân đoạn dịch chiết đều đ ạt tới cân bằng vói cùng một hệ sô' phân bồ" K, nhưng do dược liệu sau mỗi lần chiết được tiếp xúc vói dung môi mới, lượng chất tan đi vào các phân đoạn tăng lên. Tổng th ể tích các phân đoạn dịch chiết sẽ cho lượng chất tan chiết đựỢc lớn hơn nhiều sọ với quá trình chiết một lần bằng toàn bộ lượng dụng môi.

Trong ngâm nhiều lần phân đoạn dung môi, lượng dung môi các lần sau dùng ít hơn các lần trước, sô" lần ngâm và thời gian ngâm tuỳ thuộc dược liệu và dung môi. 4.1.2. N gâm lạnh

Là ngâm dược liệu trong dung môi ỏ nhiệt độ phòng, thường dùng dung môi ethanol : nước với các tỷ lệ thích hợp. Trong quá trình ngâm có thể khuấy trộn để tâng hiệu su ất chiết, dụng cụ cần đậy kín tránh bay hơi dung môi, thòi gian ngâm lạnh thường kéo dài nhiều ngày. Ngâm lạnh thưòng áp dụng vói các dược liệu có hoạt chất dễ bị phân huỷ do nhiệt (cánh kiến trắng, vỏ cam, gừng...), dược liệu có chất nhựa, các chất cần chiết có đặc tính chậm hòa tan trong dung môi (lô hội, cánh kiến trắng...). 4.1.3. Hầm Là ngâm dược liệu đã chia nhỏ với dung môi trong một bình kín, ỏ nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ sôi của dung môi. Nhưng cao hơn nhiệt độ phòng và giữ ỏ nhiệt độ đó trong một thòi gian quy định, thỉnh thoảng có khuấy trộn. Nhiệt độ hầm thường 50 - 60°c, thời gian kéo dài hàng giờ. Phương pháp hầm thường được dùng vối các dược liệu có hoạt chất ít tan ỏ nhiệt độ thường, dễ phân huỷ ở nhiệt độ cao, cần áp dụng khi dung môi có độ nhớt cao như dầu thực vật. Dụng cụ để hầm có thể dùng nồi nhiệt cách thủy hoặc các thiết bị nhiệt đảm bảo nhiệt độ hầm theo yêu cầu. Nếu dung môi bay hơi cần có bộ phận ngưng tụ. 4.1.4. Hãm

Là cho dung môi sôi vào dược liệu đã phân chia nhỏ trong một bình chịu nhiệt, để trong một thời gian xác định (thường từ 15 * 30 phứt), có khuấy trộn hoặc lắc, sau đó gạn ép lấy dịch chiết. Phương pháp hãm được áp dụng cho dược liệu có cấu tạo thực vật mỏng m anh như hoa, lá..., có hoạt chất dễ ta n trong thời gian ngắn ỏ nhiệt độ cao. Dụng cụ hãm có thể được bọc cách nhiệt để trán h làm giảm nhanh nhiệt độ của dung môi trong quá trình chiết xuất. Phương pháp hãm có ưu điểm là đơn giản, thời gian tiếp xúc với nhiệt ngắn, các dược liệu có hoạt chất dễ hoà tan... nên phần lớn hoạt chất được chiết xuất và dịch chiết ít tạp chất. Phương pháp hãm thường dùng dung môi nước để điều chế thuốc nước uống, dịch chiết làm chất dẫn cho các dạng thuốc lỏng. 4.1.5. Sắc Là đun sôi đều và nhẹ nhàng dược liệu với dung môi trong một thời gian quy định sau đó gạn lấy dịch chiết. Thờĩ gian sắc thường từ 30 p h ú t đến hàng giờ. Phương pháp này thường dùng dung môi nước để chiết xuất các dược liệu rắ n chắc như vỏ, rễ, gỗ, hạt... và

có hoạt chất không bị phân huỷ ở nhiệt độ cao, thưòng áp dụng điều chế thuốc uống và cao thuốc. Nhiểu công trình nghiên cứu đã cải tiến phương pháp ngâm như chiết với thiết bị khuấy tốc độ cao, dùng siêu âm để tăng cựòng tốc độ hoà tan, khuếch tán hoạt chết Ếrong quá trình chiết xuất, nhẵm nâng cao hiệu suất chiết. 4.2. Phương pháp ngâm nhỏ giọt (phương pháp ngấm kiệt)

Ngâm nhỏ giọt (ngấm kiệt) là phương pháp chiết xuất hoạt chất bằng cách cho dung môi chảy rấ t chậm qua khối dược liệu đựng trong dụng cụ "bình ngấm kiệt" có hình dạng và kích thước quy định, trong quá trình chiết xuất không khuấy trộn. Nguyên tắc của phương pháp ngấm kiệt là dược liệu luôn được tiếp xúc với dung môi mối, luôn tạo sự chênh lệch nồng độ hoạt chất cao, do đó có thể chiết kiệt hoạt chất. Bình ngấm kiệt làm bằng thép không gỉ, thủy tinh, sứ, kim loại m ạ thiếc hoặc tráng men, tùy theo hình dạng có các loại như sau: 4.2.1. Bỉnh ngấm kiệt hình trụ

Đặc điểm của bình hình trụ cho phép dung môi chảy không trộn lẫn các lớp dịch chiết. Tuy nhiên nếu bình có kích thước lón, phần dược liệu nằm ở góc bình không được chiết kiệt, vi dung môi có xu hướng chảy vào giữa bình để theo ông thoát ra ngoài. Nếu bình kích thước nhỏ việc cho dược liệu vào và tháo bã khó khản. Đê khắc phục nhược điểm trên ngưòi ta đưa ra loại bình hình nón cụt có góc nghiêng thích hợp (hình 4.1).

Hỉnh 4.1. Các loại bình ngấm kiệt

4.2.2. Bình ngấm kiệt hình nón cụt

Năm 1905 hội nghị quốc tế vể chiết xuất đã qui định bình ngấm kiệt có hình nón cụt lật ngược, có đáy hình phễu kéo dài bởi một ống thoát có khóa để điều chỉnh tốc độ chảy của dịch chiết (h ìn h 4.1.a). Bình có tỉ Ịệ kích thước như sau: Chiều cao của thân hình nónVicụt 36 cm, đưòng kính trên 10 cm, đường kính dưới 6,5 cm, chiều cao của phần đáy hình phễu 5 cm, đưòng kính ông thoát 1 cm. Góc vát tạo nên giữa trục và cạnh của hình nón cụt khoảng 5°; ống thoát dài 5 cm. Với kích thước bình có dung tích 2 lít, có thể dùng ngấm kiệt 500 g dược liệu. I.A Muraviov và IƯ.G.Psukov (1975) đã đưa ra một mẫu bình có hình dáng kết hợp hai phần hình, trụ và nón cụt dùng trong quy mô công nghiệp (hình 4.1b). Bình có kích thưốc như sau: Phần nón cụt có chiều cao khoảng 60% so với chiều cao toàn bộ, góc nghiêng phần phễu đáy là 45°. Các tư liệu thực nghiệm đã chứng minh dược liệu ở lớp đáy và lớp trên cùng của bình được chiết kiệt ỏ mức độ như nhau. Ưu điểm chiết kiệt đồng đều dược liệu ỏ các vị trí khác nhau trong toàn bộ khối dược liệu được giải thích như sau: Trong bình nón cụt đồng thòi với thể tích dịch chiết rú t ra khỏi bình, một thể tích tương đương được chảy qua m ặt cắt các lớp dược liệu. Do m ặt cắt lớp trên có diện tích lớn hơn lớp dưới nên tốc độ dung môi chảy qua lớp dược liệu phía trên chậm hơn. Như vậy về m ặt thủy động học lớp dược liệu phía dưới được tiếp xúc với thể tích dung môi lớn hơn trong cùng thời gian chiết xuất. Ngược lại càng đi xuống lớp dưổi, dung môi có nồng độ hoạt chất càng cao hơn, khả năng hòa tan chiết xuất càng kém đi. Hai yếu tô" trên bù trừ, kết quả là hiệu su ất chiết kiệt như nhau trong các lớp dược liệu. Khi dùng các dung môi bay hơi như ether, cloroform, có thể dùng bình ngấm kiệt với hệ bình đựng địch chiết khép kín kiểu Guibourt (hình 4.1c). Khi cần ngâm nhỏ giọt ỏ nhiệt độ cao có thể đùng bình ngấm kiệt thành bình có hai lớp để nước nóng hoặc hơi nước lưu thông (hình 4.1d). 4.2.3. K ỹ thuật ngâm nhỏ giọt bao gồm c á c g ia i đoạn

Chuẩn bị dược liệu: Dược liệu có độ ẩm không quá 5%, được phân chia ở mức độ thích hợp, không nên quá nhỏ vì bột mịn dược liệu khi thấm dung môi dễ bị nén chặt, dung môi khó đi qua, ngăn cản quá trìn h chiết xuất. Nếu dược liệu phân chia quá thô, kích thước tiểu phân lớn, làm giảm diện tích tiếp xúc với dung môi, làm giảm hiệu suất, không chiết kiệt hoạt chất. Thông thường dược liệu nằm trong cõ rây sô' 180 - 355 hoặc 250 - 710 (tương ứng kích thưốe m ắt rây tính theo micromet). Làm. ẩm dược liệu: Dược liệu sau khi phân chia cần được làm ẩm bằng dung môi, đậy kín, để yên một thời gian cho dược liệu trương nỏ hoàn toàn, sau đó mới cho vào bình tiến hành ngấm kiệt. Nếu dược liệu không được làm ẩm trương nỏ hoàn toàn, khi tiếp XÚ£ với dung môi trong quá trình ngâ'm kiệt, sẽ tiếp tục trương nở bịt kín các khe hở giữa các tiểu phân dược liệu, dung môi không chảy qua. M ặt khác, khi dược liệu không -được làm ẩm trương nỗ, rấ t khó thấm ướt dung môi và khó đuổi hết không khí ra khỏi dược liệu, tạo ra các khoảng trống, trong đó dược liệu không

tiếp xúc với dung môi, làm giảm hiệu suất, chiết. Thời gian để dược liệu trương nở từ 2 - 3 giò, lượng dung môi thâm ẩm tùy theo khả năng thấm ẩm của dược liệu đốì vói dung môi cần dùng. Sau đó qua rây cỡ to hơn để bột tơi đều. Cho dược liêu vào binh ngấm kiêt: V Cần lót một lớp bông thấm nước lên trên ông thoát dịch chiết, để bột dược liệu không gây tắc bình và lẫn vào dịch chiết. Sau đó đặt giấy lọc đã cắt vừa vặn đáy bình hoặc đặt vải gạc, tấm kim loại đục lỗ lên trên. Cho từ từ bột dược liệu đã được làm ẩm vào bình, vừa cho vừa san đều và nén nhẹ các lốp dược liệu. Cho dược liệu đến 2/3 thể tích của bình, đặt giấy lọc và các vật đè trên để trán h xáo trộn dược liệu khi đổ dung môi (như các viên bi thủy tinh, tấm sứ, thép không gỉ đục lỗ...). Đô dung môi vào bình và ngâm lạnh: Mở khóa ông thoát dịch chiết và đổ dung môi lên khối dược liệu tới khi có vài giọt dịch chiết chảy ra, đóng khóa lại. Đổ tiếp dung môị cách m ặt dược liệu 3 - 4 cm. Ngâm lạnh trong thòi gian xác định thích hợp (thông thường khoảng 24 giờ) đảm bảo hoạt chất đã hoà tan vào dung môi tới bão hoà. R ú t dịch chiết: Hết thòi gian ngâm lạnh, mở khóa cho dịch chiết chảy từng giọt vào bình hứng. Chú ý thường xuyên thêm dung môi để ngập m ặt dược liệu 2 - 3 cm. Tốíc độ rú t dịch chiết phụ thuộc vào lượng dược liệu dùng trong bình ngâm kiệt, thường áp dụng như bảng 4.2. Bảng 4.2. Khối lượng của dược liệu (gam)

Thể tích dịch chiết rút trong một phút (ml)

Dưới

1.000

0, 5-1

Dưới

3.000

1-2

Dưới

10.0000

2-4

- Lượng nhỏ dưới lkg

k = 0,25

- Lượng trung bình

k = 0,50

- Lượng lớn trên 10kg

k = 0,75

c : LựỢng dược liệu đem chiết xuất tín h bằng gam

Phương pháp ngấm kiệt có ưu điểm là chiết kiệt được hoạt chất, tốn ít dung môi, dịch chiết đầu đậm đặc có thể để riêng, tránh tiếp xúc với nhiệt khi cần cô đặc. Phương pháp ngấm kiệt thường được áp dụng với các dược liệu có hoạt chất độc m ạnh (như các aìcaloid, glycosiđ...) với dung môi ethanol - nước. Với dượo liệu chứa nhiểu tinh bột, chất nhầy, không nên áp dụng phương pháp ngấm kiệt vói dung môi có chứa nưóc, vì các chất này có thể trương nở làm cho đung môi không đi qua dược liệu. 4.3. Càc phương pháp ngấm kiệt cái tiến

4.3.1. Ngấm kiệt phân đọạn (tái ngấm kiệt) Nguyên tắc: Dược liệu được chia th àn h nhiều phần, dịch chiết đặc thu được lúc đầu của mỗi lần chiết đưdc để riêng, dịch chiết loãng của phần dược liệu trước được dùng làm dung môi chiết dược liệu mối ỏ phần sau: Cách tiến, hành: Chia dược liệu th àn h các phần không đều nhau và nhỏ dần. Ví dụ thưòng gặp là chia ba phần như sơ đề trong (hình 4.2):

200

300

500

ị

1000

Hỉnh 4.2. Sơ đồ ngấm kiệt phân đoạn

Trong sơ đồ 1000 g dược liệu được chia thành ba phần: 500 g, 300 g, 200 g. Phần 500 g được làm ẩm và chiết x u ất bằng dung môi mới. Nếu hệ sô' giữa lượng dung môi cần để làm ẩm trương nở và hư hao so với lượng dược liệu là 1 : 1 thì lượng dung môi cần dùng để thu được cao lỏng 1 : 1 lá 2000 g. - Thu 200 ml dịch chiết đầu để riêng. Dịch chiết loãng thu được tiếp theo dùng để làm ẩm và chiết x u ất phần 300 g dược liệu.

- Từ phần dược liệu 300 g th u lấy 300 g dịch chiết đầu để riêng. Dịch chiết loãng thu được tiếp theo đùng để làm ẩm, chiết xuất phần dược liệu 200g. - Từ phần dược liệu 200 g thu được 500g dịch chiết. - GộịJì 3 phần dịch chiết thu được

3 phân đoạn là 1000 g.

Phương pháp này có ưu điểm tốn ít dung môi và thu được dịch chiết đậm đặc là cao lỏng 1 : 1 không cần cô đặc, thích hợp khi điều chế cao lỏng với hoạt chất dễ hỏng do nhiệt. Nhược điểm của phương pháp là không chiết kiệt hoạt chất nên thường chỉ áp dụng cho dược liệu rẻ tiền. 4.3.2. Ngấm kiệt có tác động của áp suất

Khí nén

Dịch chiết

N gấm kiệt với áp suất cao là dùng áp lực của khí nén để đẩy dung môi đi qua dược liệu chứa trong các bình ngấm kiệt hình trụ dài, có đưòng kính nhỏ (hình 4.3a).

Dung môi

Hình 4.3a. Ngấm kiệt áp suâ't cdc

Ngấm kiệt với áp suất giảm là dung môi đi qua khôi dược liệu nhờ lực h ú t của máy h ú t chân không (hình 4.3b).

Hình 4.3b. Ngấm kiệt áp suất giảm

Hai phương pháp năy cho phép' chiết kiệt được hoạt chất và thu được dịch chiết đậm đặc. Vì dung môi đi qua dược liệú trên một tiết diện nhỏ, bình có chiều dài lớn nên dược liệu được tiếp xúc với một thể tích rấ t lớn dung môi mối.

4.3.3. Chiết xuất ngược dòng

Nguyên tắc: Dược liệu lầri lượt được chiết xuất bằng những dịch chiết có nồng độ hoạt chất giảm dần, dược liệu còn ít hoạt chất n h ất được chiết xuất bằng dung môi mới, vì vậy có hiệu su ất chiết cao. Dung môi lần lượt chiết xuất những dược liệu có nồng độ hoạt chất tăng dần, dịch chiết th u được đậm đặc. Chiết xuất ngược dòng được tiến hành trong một hệ thông thiết bị không liên tục hoặc liên tục. - Chiết xuất ngược dòng không liên tục: Bô' trí một sô' bình cần thiết bằng số lần chiết cộng thêm một bình dự trữ để cho dược liệu mới. Ví dụ: Nếu chiết xuất dược liệu 4 lần thì sẽ dùng 5 bình (hình 4.4). c ầ n chuẩn bị một bình dự trữ (I). Một bình

dã chiết xuất ìần th ứ n h ất (II)

Một bình Một bình Một bình

đã chiết xuất lần thứ hai (III) đã chiết xuất lần thứ ba (IV) đã chiết xuất lần thứ tư (V) bung môi (DM)

Hỉnh 4.4. Sơ đồ chiết xuất ngược dòng

Cho dung môi mới vào bình s ố y và dịch chiết của bình rú t ra được làm dung môi cho bình sau (theo cách chỉ trơng sơ đồ) lần lượt qua các bình số IV, sô" III, sô" II. Từ bình sô" II rú t dịch chiết đậm đặc để riêng. Dược liệu trong bình sô" V đã kiệt hoạt chất được tháo khỏi bình. Cho dược liệu mới vào bình số I. Cho dung môi mới vào bình sô' IV và lần lượt chuyển dịch chiết như trên qua các bình số III, sô' II, sô' I, rú t dịch chiết đậm đặc ở bình số I để riêng. Tháo bã dược liệu của bình số rv cho dược liệu mới vào bình số V và đưa vào hệ thông. Hai lần đưa dung môi mới vào bình III, bình II được thực hiện tương tự mô tả như trong hình 4.4. Cuối chu kỳ cho dung môi mói vào bình số I và lần lượt chuyển dịch chiết qua các bình số V, sô" IV, số' III. R út dịch chiết đậm đặc ở bình số III để riêng. Tháo bã dược liệu của bình số I. Từ đây lại tiếp tục cho chu kỳ mới. - Chiết xuất ngược dòng liên tục: Dược liệu được di chuyển từ phía đầu đến phía cuối thiết bị trong những bộ phận hình lòng máng hoặc hình trụ một cách từ từ nhờ các bộ phận vận chuyển khác nhau (gầu, răng, cào, băng chuyền). Dung môi được đưa vào phía cuối thiết bị và đi ngược dòng với dược liệu. Nhò tiếp xúc với dược liệu có hoạt chất cao ở đầu thiết bị nên dịch chiết thu được đậm đặc. Chiết xuất ngược dòng thu được dịch chiết đậm đặc nên thường áp dụng trong điều chế cao thuốc. 5. Các yếu ỉố ảnh hưỏng đến hiệu suất và chất lượng dịch chiết 5.1.

Độ mịn của dược liệu

Các dược liệu được chia nhỏ sẽ làm tăng diện tiếp xúc giữa dược liệu và dung môi, làm tăng hệ sô" khuếch tán trong giai đoạn một của quá trình chiết xuất, từ đó làm tăng hiệu suâ't chiết. Tuy nhiên, nếu dược liệu quá nhỏ, m àng tế bào có tính thẩm tích bị phá vd do tế bào bị chia cắt giập nát, tạo điều kiện cho tạp chất dễ dàng hòa tan vào dung môi. Khi đó dung môi có thể chiết được ít hoạt chất và nhiều tạp chất hơn. Để trán h các tế bào bị vỡ nát, ngưòi ta thường phân chia dược liệu bằng cách thái lát mỏng hoặc xay thô. Tùy theo tính chất dược liệu m à mức độ phân chia khác n h a u :. - Hoa, lá, thân thảo thường làm thành bột thô (qua rây 2000/355) - Rễ cây phân chia thành bột nửa thô (qua rây 710/250) - Vỏ cứng, thân gỗ phân chia thành bột nửa mịn (qua rây 355/180) - Dược liệu chứa alcaloid, glycosid làm thành bột mịn (qua rây 180) - Dược liệu chứa nhiều gôm, chất nhầy, pectin... nếu dùng dung môi nước, ethanol loãng không nên phân chia nhỏ để hạn chế các tạp chất này đi vào dịch chiết.

Trong phương pháp ngâm, dược liệu thưdng được thái lát mỏng hoặc xay thô, nửa thô. Trong phương pháp ngấm kiệt, dược liệu thưòng được làm thành bột mịn hoặc nửa mịn. 5.2. Tỷ lệ duợc liệu và dung môi

Trong chiết xuất nếu dùng ít dung môi có thể không chiết hết hoạt chất, nhưng nếu dùng nhiều dung môi có thể làm tăng tạp chất trong dịch chiết. Tùy theo tính châ't dược liệu, mục đích và phương pháp chiết xuất, tỉ lệ dược liệu và dung môi được lựa chọn thích hợp trong từng qui trình sản xuất một chế phẩm cụ thể, thường được xem xét cùng các yếu tố khác trong kỹ th u ật qui hoạch thực nghiệm tối ưu. Thông thường đối với dược liệu không đắt tiền, không cần chiết kiệt hoạt chất, để điều chế cồn thuốc, lượng dịch chiết thu được gấp 5 lần dược liệu. Đốì vối dược liệu độc, quí hiếm, cần chiết kiệt hoặc để điều chế cao thuốc thường lượng dung môi cần dùng khoảng 10 lần được liệu. 5.3. Đ ộpH

Khi chiết xuất các dược liệu chứa alcaloid, tỷ lệ hoạt chất trong dịch chiết tăng lên nếu dung môi được acid hóa với acid citric, tartric, hydrocloric. Dung môi dùng cho mỗi loại dược liệu cần được acid hóa bằng một loại acid thích hợp (tạo muối dễ tan nhất). Ví dụ: - Khi chiết xuất hoạt chất trong vỏ canhkina dùng nước acid hóa với HC1 - Khi chiết hoạt châ't trong cựa lõa mạch người ta dùng acid tartric. - Khi chiết xuất saponosid trong dược liệu, người ta kiềm hóa nước với amoni hydroxyd, n atri hydrocarbonat tỉ lệ 5 - 10%. Vì saponosid tồn tại trong tế bào thực vật ở dạng acid ít tan trong nước, khi chuyển sang saponosid trúng tính dễ ta n hơn. - Khi chiết xuất hoạt chất flavonoid trong dược liệu cam thảo, người ta kiềm hóa nước bằng amoni hydroxyd vì sẽ tạo ra hoạt chất ở dạng muối amoni dễ tan hơn. 5.4. Chênh lệch nóng độ và đểu kiện thủy động

Sự chênh lệch nồng độ là động lực chính của quá trinh khuếch tán, do đó quá trìn h chiết xuất cần phải thưòng xuyên tạo ra sự chênh lệch nồng độ tối đa. Cần phải di chuyển các lớp chất lỏng để tạo ra sự chênh lệch nồng độ ở bề m ặt phân cách các pha. Trong kỹ th u ậ t chiết xuất người ta có thể thực hiện bằng các biện pháp : - Thường xuyên khuấy trộn khối dược liệu trong dung môi đối với phương pháp ngâm. Phương pháp ngâm còn được cải tiến với các thiết bị có tốc độ khuấy trộn cao, sử dụng siêu âm để tăng cường khuếch tán đối lưu.

- Cho các lớp dung môi mối thay th ế các lớp dịch chiết để luôn tạo ra sự chênh lệch nồng độ cao giữa dược liệu và dung môi như phương pháp ngấm kiệt. Trong phương pháp ngấm kiệt do dịch chiết được rú t ra ỏ đáy bình, dung môi được bổ sung ở phía trên tạo dòng chảy với tốc độ thích hợp, từ đó tác động đến toàn bộ các yếu tô", tắng hệ sô" khuếch tán đốì lưu, tăng hệ số khuếch tán nội (do thay lớp dịch chiết bão hòa trên bề m ặt dược liệu bằng dung môi mới). Các phương pháp ngấm kiệt cải tiến như đã nêu trên đều nhằm tác động vào các vếu tô" làm tăng sự chênh lệch nồng độ trong dung môì và dược liệu. 5.5. Nhiệt độ

Tăng nhiệt độ trong quá trình hòa tan chiết xuất có những ưu điểm, nhược điểm sau: ư u điểm: - Làm giảm độ nhớt của dung mồi. - Trong phương pháp sắc việc cung cấp nhiệt đun sôi tạo ra sự khuếch tán đối lưu liên tục. - Làm tăng độ tan và tăng tốc độ khuếch tán của các chất tan vào dung môi. Các ưu điểm nêu trên góp phần làm tăng hiệu suất của quá trình chiết xuất. Nhược điểm: - Phá hủy một số hoạt chất như tinh dầu, vitamin, các chất dễ bị thủy phân, oxy hóa đo nhiệt. - Tăng độ tan của một số tạp châ't (gôm, chất nhầy, tinh bột), do đó dịch chiết có nhiều tạp chất sẽ khó lọc, khó bảo quản. - Không an toàn đổi với một sô" đung môi bay hơi dễ cháy, nổ (ethanol, ether). Tùy theo thành phần hóa học của dược liệu và bản chất của dung môi mà chọn nhiệt độ chiết xuất thích hợp. 5.6. Thòi gian chiết xuất

Các hoạt chất trong dược liệu thường có khối lượng phân tử nhỏ hơn tạp chất nên quá trìn h khuếch 'tán nhanh chóng đến cân bằng. Nếu kéo dài thời gian chiết tỉ lệ hoạt chất trong dịch chiết không tăng, do đã hoà tan bão hoà nhưng tạp chất sẽ khuếch tán vào dịch chiết, làm tăng tạp chất trong dịch chiết. Thòi gian chiết xuất phụ thuộc vào dược liệu, dung môi, nhiệt độ và phưđng pháp chiết. Thông thường vối dung môi ethanol cố thể áp dụng phương pháp ngâm lạnh, kéo dài từ vài ngày đến hàng tháng, nhưng với dung môi nước, do dễ nhiễm khuẩn, nấm mốc, nên thời gian chiết xuất cần phải ngắn hơn. 5.7. Chất diện hoạt

Chất diện hoạt đóng vai trò chất tăng độ tan của một sô' hoạt chất trong dung môi, tăng khả năng thấm ưót dung môi vào dược liệu. Do đó làm tăng hiệu

su ất và tốíc độ chiết xuất. Các chất diện hoạt thườnẹ dùng vớị lượng nhỏ (0,01 0.1%) có thể góp phần tăng hiệu quả kinh tế của quá trinh chiết xuất. 6. Các giaỉ đcạr. sau khi chỉết xuất 6.1. Ép bã

Sau khi rú t dịch chiết, trong được iiệụ vẫn còn một lượng dịch chiết đáng kể nên để thu được toàn bộ dịch chiết cần ép bã. Để ép bã dửợc liệu có thể gói bã được liệu vào vải hoặc gạc, vắt lấy dịch chiết hoặc dùng máy ép. 6.2.Lắng và làm trong dịch chiết

Các tiểu phân dược lửng trong dịch chiết, sẽ nghịch vói kích thước của vói dịch chiết, tỷ lệ thuận

liệu, các tạp chất không tan, tủa, vón hoặc vẩn đục lơ lắng xuống sau một thời gian. Thời gian để lắng tỷ lệ tiểu phân và hiệu sô" tỷ trọng của các tiểu phân chất rắn vổi độ nhớt của dịch chiết.

Các tạp chất tan trong dịch chiết cần phải loại bằng nhiều cách khác nhau (xem phần cao thuốc). Dịch chiết sau khi để lắng, gạn lọc qua vải, giấy lọc... thu lấy dịch trong. NêU' các tiểu phân rắ n có kích thước rấ t nhỏ lờ lửng trong dịch chiết có thể sử dụng phương pháp ly tâm để làm trong dịch chiết. II. CÁC DẠNG THUỐC ĐIỀU CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP CHIẾT XUẤT 1.

cổn thuốc

1.1. Định nghĩa, phân loại

Cồn thuốc là những chế phẩm lỏng được điều chế bằng cách chiết xuất hoạt chất có trong dược liệu hoặc hoà tan các cao thuốc, các hoá chất với ethanol có nồng độ thích hợp. Cồn thuốc được phân loại theo nhiều cách khác nhau: - Theo thành p h ầ n : cồn thuốc được điều chế từ một nguyên liệu được gọi là cồn thuốc đơn. cồn thuốc được điểu chế từ nhiều nguyên liệu khác nhau được gọi là cồn thuốc kép. - Theo phương pháp điều chế: cồ n thuốc điều chế bằng phương pháp ngâm, ngâ'm kiệt, hoà tan. 1.2. Dược liệu đểu chếcốn thuốc

Dược liệu: c ầ n đạt các tiêu chuẩn quy định về hàm lượng hoạt chất, độ ẩm, tỉ lệ tạp chất. Độ ẩm cao sẽ làm loãng dung môi, giảm lượng dược liệu, làm giảm hiệu su ất chiết.

Dược liệú đem sử dụng cần được chia nhỏ đến độ mịn thích hợp. Ví dụ: với dung môi ethanol loãng dược liệu phân chia thành bột m ịn vừa, VỚỊ ethanol cao độ dược liệu phân chia thành bột mịn. Thông thường phương pháp ngâ'm kiệt dùng dược liệu bột nửa mịn, phương pháp ngấm lạnh đùng dược liệu bột thô. 1.3. Dung mội đểu c h ế cồn thuốc

Dung môi: để điểu chế cồn thuốc người ta sử dụng dung môi ethan.ol. Ethanol phải đạt các tiêu chuẩn quy định trong Dược điển Việt Nam III. Khả năng hoà tan của ethanol thay đổi theo nồng độ nên tuỳ theo thành phần của dược liệu để chọn nồng độ thích hợp. Ví dụ: - Ethanol 30 - 60° dùng cho những dược liệu chứa hoạt chất dễ tan trong nước. - Ethanol 70° thường dùrig cho được liệu chứa alcaloid, glycosiđ. - Ethanol 80 - 90° dùng cho dược liệu chứa tinh dầu, nhựa thơm (cánh kiế trắng, quê). - Ethanol 90 - 95° dùng cho dược liệu có hoạt chất dễ 'bị thủy phân. Khi điều chế cồn thuốc cần sử dụng ethanol có nồng độ khác nhau nên cần phải xác định hàm lượng ethanol và pha ethanol có nồng độ cần thiết. 1.3.1.

X á c định hàm lượng ethanol (độ cồn)

Hàm lượng ethanol là lượng ethanol tinh khiết có trong dung dịch ethanol biểu thị theo % thể tích hoặc % khối lượng ỏ nhiệt độ 15°c. Biểu thị độ cồn theo % thể tích (tt/tt) là sô' ml ethanol tinh khiết có trong 100 ml đung dịch etharioì. Độ cồn theo % theo khối lượng (kl/kl) ià sô' gam ethanol tinh khiết trong 100 g dung dịch ethanol. Ngưòi ta có thể đổi từ % khối lượng sang % thể tích và ngược lại theo công thức:

v.0,79067 *

Trong đó: g : Độ cồn % theo khốỉ lượng. V: Độ cồn % theo thể tích. 0,79067: Tỉ trọng ethanol tinh khiết d 15°c d: Tỉ trọng của dung dịch ethanol Ví dụ: Chuyển từ ethanol có nồng độ theo thể tích 50° sang độ cồn theo khối lượng: g_ 50°.0,79067 _ 42 A 4 0,9318 -

Để xác định hàm lượng ethanol có thể dùng nhiều phương pháp khé*' nhau: - Phương pháp cân. - Phương pháp sắc ký khí (ĐĐVN III). - Phương pháp dùng tữu k ế bách phân. Tửu kế bách phân có thang chia độ từ 0 - 100, vạch 0 là vạch chỉ m ặt phẳng chất lỏng khi nhúng tửu k ế trong nước cất ỏ 15°c và vạch 100 là trong ethanol tinh khiết ỏ 15°c. Mỗi vạch chia trong khoảng 0 - 100 biểu thị 1/100 thổ tích ethanol tinh khiết trong dung dịch ethanol. Khi trộn lẫn ethanol và nước cất có hiện tượng co thể tích của hỗn hợp. Sự co thê tích thay đổi tuỳ theo tì lệ nước và ethanol do đó khoảng cách giữa các vạch chiạ nhỏ dần từ 0 đến 20 và lớn dần từ 30 đến 100. Khi dùng tửu k ế để xác định hàm lượng ethanol sẽ biết được hàm lượng phần trăm thể tích của ethanol tin h khiết có trong dung dịch ethanol. Độ cồn được xác định ở nhiết độ 15°c là độ cồn thực, ỏ nhiệt độ khác là độ cồn biểu kiến. Độ cồn thực được tính từ độ cồn biểu kiến như sau: Nếu độ cồn biểu kiến từ 25 - 56° phải dùng công thức: X = c ± 0,4t

Trong đó: X : Độ cồn thực. c : Độ cồn biểu kiến, t : Chênh lệch n h iệt độ lúc đo và 15°c. Khi nhiệt độ thấp hơn 15°c trị sô" 0,4 mang dấu (+). Khi nhiệt độ cao hơn 15°c trị số0,4 mang dấu (-). Nếu độ cồn biểu kiến > 56° có thể tra bảng liên hệ giữa độ cồn biểu kiến với

độ cần thực ở 15°c. 1.3.2. Pha ethanol có độ cồn xác định Có 2 trường hợp: Pha ỉoãng ethanol cao độ với nước đ ể thu được ethanol thấp độ. Có thể dùng công thức sau: x=pa Trong đó: X : Khôi lượng hoặc thể tích của ethanol cao độ cần lấy p: Khôi lượng hoặc thể tích của ethanol cần pha a: Độ cồn theo khối lượng hoặc theo thể tích của ethanol cao độ b: Độ cồn theo khối lượng hoặc theo thể tích của ethanol cần pha Lấy lượng ethanol cao độ đã tính, sau đó thêm nưóc cất vừa đủ thể tích hoặc khôi lượng quy đinh.

Chú ý: Áp dụng công thức này cần thông n h ất đơn vị cùng tính theo khối lương hoặc theo thể tích. Pha ethanol cao độ với ethanol thấp độ đ ể được ethanol có độ cồn trung gm n. Có thể áp;^ụng công thức sau: (b -c) (a -c )

X = p - -------- -

Trong đó: X : Khối lượng hoặc thể tích ethanol cao độ cần lấy. p : Khối lượng hoặc thể tích của ethanol có độ cồn trung gian a : Độ cồn theo khối lượng hoặc theo thể tích của ethanol cao độ b : Độ cồn theo khôi lượng hoặc theo thể tích của ethanol trung gian c : Độ cồn theo khối lượng hoặc theo thể tích của ethanol thấp độ. Lấy khối lượng, thể tích đã tính được, thêm ethanol thấp độ để đạt khối lượng hoặc thể tích ethanol trung d a n cần có. Ngoài ra còn có thể sử dụng các bảng pha loãng ethanol theo khối lượng và thể tích. 1.4. Kỹ thuật đểu ch ế

Cồn thuốc có thể điều chế theo ba phương pháp: Ngâm, ngâm nhỏ giọt và hoà tan. 1.4.1. Phương ph áp ngâm lạnh

Cho dược liệu đã qui định vào một bình đậy kín để ỏ nhiệt độ phòng. Ngâm trong thời gian xác định; hàng ngày có khuấy trộn. Sau đó gạn lấy dịch ngâm, ép bã để th u dịch ép. Trộn dịch ngâm và địch ép lắc đều để lắng, gạn, lọc lấy dịch trong. Dụng cụ ngâm lạnh luôn đậy kín trán h bay hơi dung môi. Phương pháp ngâm lạnh thường 'được dùng điểu chế cồn thuốc không chứa hoạt chất độc mạnh. Ví dụ: cồn tỏi, cồn vỏ cam, vỏ quế, cồn gừng, cồn cánh kiến, cồn hồi... 1.4.2. Phương pháp ngấm kiệt

Quá trình ngấm kiệt được tiến hành như đã trình bày ở phần kỹ th u ậ t chung. Khi rú t dịch chiết cổ hai trường hợp:

Nếu cồn thuốc quy định hàm lượng hoạt chất, khi th u được 3/4 tổng sô" ỉượng dịch chiết qui định thì ngừng rú t dịch chiết, ép bã. Trộn dịch chiết với dịch ép, định lượng hoạt chất. Tuỳ theo kết quả định lượng, điều chỉnh hàm lượng hoạt chất đúng qui định của Dược điển.

- Nếu cồn thuốc không qui định hàm lượng hoạt chất, khi thu được 4/5 tổng sô" khối lượng dịch chiết quy định sẽ ép bã thu dịch ép. Trộn dịch chiết và dịch ép. Thêm dung môi vừa đủ khối lượng quy định. Phương pháp ngấm kiệt thưòng được dùng điều chế cồn thuốc có hoạt chất độc mạnh. Ví dụ: cồn benlacfon, cồn ô đầu, cồn cà độc dược ... 1.4.3 Phương pháp hoà tan Hoà tan cao thuốc, hoá chất, tin h dầu vào ethanol có nồng độ thích hợp, khi tan hoàn toàn lộc lấy dịch trong. Ví dụ : cồn opi, cồn mã tiền, cồn opi kép, cồn opibenzoic, th à n h phần có cao thuốc, hoá châ't và tinh dầu (xem phần dung dịch cồn). Phương pháp hoà tan được áp dụng với những công thức đi từ dược liệu có chứa tạp chất (nhựa, châ't béo, v.v...) nên phải dùng cao thuốc, vì cao thuốc đã loại tạp chất trong quá trìn h điểu chế. Các cồn thuốc được điểu chế bằng phương pháp hoà tan bảo quản dễ dàng hơn. Tuy nhiên cồn thuốc điều chế bằng phương pháp này có thành phần không hoàn toàn giống như phương pháp ngấm kiệt. Khi điều chế cồn thuốc kép do thành phần có những dược liệu khác nhau nên cần kết hợp các phương pháp nêu trên. 1.5. Kiểm íra chất luọng

Kiểm tra về các chỉ tiêu sau đây: - Cảm quan: M àu sắc, mùi vị. - Tỉ trọng của cồn thuốc: Để xác định ngưòi ta dùng tỉ trọng kế. Tỉ trọng của cồn thuốc thường trong khoảng 0,87 - 0,98. - Hệ s ố vẩn đục: Là lượng nước cất thêm vào 10 ml cồn thuốc để tạo thành vẩn đục. Ví dụ hệ sô" 1 - 2 đối với cồn cánh kiến trắng; 2 - 3 với cồn valerian; 5 - 6 vối cồn quế, cồn canh kina; 8 - 9 với cồn long não. - H àm lượng ethanol của cồn thuốc được xác định theo chuyên luận Dược điển. - T ỉ lệ cặn khô của cồn thuốc là chỉ sô' góp phần xác định chất lượng cồn thuốc. Khi kết hợp kiểm tra hàm lượng hoạt chất với tỉ lệ cặn, người ta có thể đánh giá chất lượng của th àn h phẩm (biết được tỉ lệ của tạp chất). - Hàm lượng hoạt chất trong cồn thuốc được xác định theo chuyên luận riêng. Cồn thuốc chứa alcaloid, nguyên tắc chung là chuyển th àn h alcaloid base, sau đó chiết bằng ether, cloroform và định lượng bằng acid, cồn thuốc chứa glycosid thường được định lượng bằng phương pháp sinh vât. 1.6. Bảo quản cồn thuốc

Đa sô' các cồn thuốc sau một thời gian bảo quản thường xảy ra hiện tượng lắng cặn (albumin, tanin, gôm, nhựa, tinh bột, chất nhầy). Quá trìn h này có thể

kéo theo hoạt chất alcaỊoid, glycosid. Quá trình đông vón và lắng cặn còn là kết quả của sự biến đổi vể hoá học. Ví dụ: acid chinotanic của cồn canhkina trong thời gian bảo quản có thể bị oxy hoá để tạo tíiành flobafen không tan lắng xuống đáy chai và hấp thu 9 - 13% alcaloid trong cồn thuốc. Màu của cồn thuốe có thể biến đổi trong thời gian bảo quản. Quá trình biến màu thưdng là do hiện tượng oxy hoá diệp lục tô", nhựa, tinh dầu dưới tác dụng của ánh sáng. Cun thuốc được bảo quản trong chai lọ, đậy nút kín, trán h ánh sáng, để nơi mát. Trong quá trình bảo quản cồn thuốc có thể có tủa, cần lọc loại tủ a và kiểm tra lại các tiêu chuẩn, nếu đ ạt vẫn có thể sử dụng. Một sô' trường hợp, tuy bên ngoài không thay đổi nhưng cồn thuốc đã bị giảm tác dụng điều trị, do đó- phải kiểm tra lại hàm lượng hoạt chất. 1.7. Một s ố ví dụ cồn thuốc

1.7.1. Cồn thuốc điều ch ế bằng phương pháp ngâm lạnh Ví dụ: Cồn cánh kiến trắng (DĐVN I): Cánh kiến trắng tán mịn

200 g

Ethanol 90°

vđ.

Dược liệu cánh kiến trắng có chứa acid benzoic, acid D-sinresinolic, acid cinamic ; các ester như coniferyl benzoat, benzyl c in a m a t; tinh dầu ; vanilin. Tạp chất chính là nhựa. Ethanol 90° là dung môi thích hợp để hoà tan hoạt chất. Điếu chế bằng phương pháp ngâm lạnh: Ngâm cánh kiến trắn g đã tán mịn vói 1000 ml ethanol 90° trong, bình n ú t kín trong thòi gian 10 ngày, th ĩn h thoảng lắc. Sau đó gạn lấy dịch chiết, để lắng 24 giờ, lọc, thêm ethanol 90° cho vừa đú 1000 mỉ cồn thuốc. Cồn cánh kiến trắn g có m àu vàng: nâu, mùi thơm của vanilin, có phản ứng acid, có tủa trắng đục như sữa khi thêm nưốc. Tỉ trọng ở 25°c là 0,865 - 0,875 và tỉ lệ cặn 8 - 10%. Cồn cánh kiến trắn g dùng phối hợp trong các potio và siro chữa ho. 1.7.2. Cồn thuốc điều ch ế bằng phương pháp ngấm kiệt Ví dụ: Cồn ô đầu (DĐVN I): Ô đầu bột mịn vừa

100 g

Cồn 90°

vđ.

Dược liệu ô đầu là dược liệu độc, có chứa hoạt chất chính là aconitin, rấ t dễ bị thủy phân th ành benzoin, tác dụng điều trị giảm đi rấ t nhiều. Dung môi thích hợp là ethanol 90°c. Cồn thuốc được quy định hàm lượng hoạt chất.

Tiến hành: Ngâm nhỏ giọt ô đầu với ethanol 90° và rú t khoảng 800 g dịch chiết. Định lượng alcaloid toàn phần và điều chỉnh để thu được cồn thuốc chứa 0,050% âỉcaloid toàn phần. Cồn ô đầu có màu vàng nâu nhạt, vị đắng và có cảm giác kiến cắn đầu lưõi. Nếu thêm đồng khôi lượng nưộc sẽ đục lờ, tĩ trọng ỏ 25°c là 0,825 - 0,833. Cồn ô đầu dùng phối hợp trong các đơn thuốc uống chữa ho và dùng ngoài giảm đau th ần kinh. 1.7.3.

Cổn thuốc điểu ch ế bằng phương pháp hoà tan

Ví dụ: Cồn mã tiền (DĐVN I): Cao lỏng mã tiền Ethanol 70° vđ

85 g 1000 ml

Cao lỏng mã tiền điều chế từ h ạ t mã tiền với ethanol 70° và đã loại chất béo, chứa 1,425 - 1,575% strychnin, cồn mã tiền không có chất béo, khi phối hợp trong các đơn thuốc không bị tủ a và cồn thuốc đễ bảo quản hơn. Cồn mã tiển là chất lỏng trong, m àu nâu, vị đắng có hàm lượng hoạt chất 0,12 - 0,13% strychnin. Cồn mã tiền dùng phối hợp trong các thuốc uống, kích thích tiêu hoá và thuốíc dùng ngoài xoa bóp khi nhức mỏi. 2. Rượu thuốc 2.1. Định nghĩa, thành phẩn và đặc điểm

Rượu thuốc là dạng thuốc lỏng, được điều chế bằng cách hoà tan chiết xuất dược liệu thực vật hoặc động vật, đã chế biến theo yêu cầu, với rượu hoặc ethanol có nồng độ thích hợp, có thêm các chất làm thơm, làm ngọt. Khác vối cồn thuốc, rượu thuốc thường có độ cồn thấp hơn. Công thức rượu thuốc theo các bài thuốc cổ truyền hoặc theo đơn nên th àn h phần có nhiều dược liệu khác nhau. - Dược liệu thảo mộc: Thường dùng các dược liệu đã được tiêu chuẩn hoá và ít dùng dược liệu độc. - Dược liệu động vật: Rắn, tắc kè, cũng đã được tiêu chuẩn hoá theo Dược điển. - Dung môi: Ethanol, rượu. Tuỳ từng loại dược liệu dùng rượu, ethanol có nồng độ thích hợp. Rượu điểu chế từ ngũ cốc (có mùi thơm đặc trưng, ít tạp chất độc như các aldehyd, độ cồn 40 - 50°). - Chất phụ: Chủ yếu là đường, m ật ong, các chất làm thơm, chất nhuộm màu. 2.2. Kỹ thuật đéu ch ế 2.2.1.

Chuẩn bị nguyên liệu và dung mỗi

- Dược liệu: Sấy khô, chia nhỏ như phần kỹ th u ậ t chung, hoặc sao tẩm theo yêu cầu của đơn. - Dung môi: Pha ethanol, rượu có nồng độ thích hợp.

2.2.2. Các phương pháp chiết xuất điều ch ế dịch chiết - Phương pháp ngâm lạnh như phần kỹ th u ật chiết xuất chung. Trong đông y, một số rượu thuốc hạ thổ áp dụng đối vói nguyên vật liệu động vật. Rượu thuốc điều chế thẹo phương pháp này thòi gian dài nhưng trong hơn. - Phương pháp ngâm nóng thường là sắc (dung môi nước) phương pháp này nhanh, hiệu suất cao nhưng rượu dễ bị tủa và sẫm màu. - Phương pháp ngấm kiệt như kỹ th u ật chung. - Phương pháp hoà tan đi từ cao (ví dụ cao hổ cốt, cao ban long). 2.2.3. Phối hợp các dịch chiết Phối hợp các dịch chiết khác nhau để rượu thuốc có độ cồn khoảng 20 - 30°. Khi phối hợp có thể có tủa, để hạn chế tủa, thường phôi hợp các dịch chiết có hoạt chất và độ cồn gần nhau trước. Có thể phối hợp vào các dịch chiết đường hoặc siro, m ật ong để hạn chế tủa. 2.2.4. Thêm các chất điều hương, điều vị và chất màu Thường dùng đưòng, m ật ong, saccharin. Điều hương dùng: các dịch chiết dược liệu có mùi thơm dược liệu, các tinh dầu, các hương liệu tổng hợp đùng trong thực phẩm. 2.2.5. Hoàn chỉnh ch ế phẩm và đóng gói

Sau khi phối hợp các dịch chiết, thêm các chất làm thơm, làm ngọt, chất màu, thêm ethanol có độ cồn thích hợp vừa đủ số lượng quy định. Trộn đều, để lắng 1 - 2 ngày, gạn lọc lấy dịch trong, đóng chai, dán nhãn. 2.3. Tiêu chuẩn chất tượng

- Màu sắc, mùi vị. - Tỉ trọng. - Độ lắng cặn. - Độ cồn (rượu bổ dưỡng thưòng có độ cồn 20°, rượu có dược liệu động vật có độ Cồn 30 - 35°). - Thể tích. - Định tính các dược ỉiệu điển hình. - Định lượng hoạt chất (nếu thấy cần thiết và có thể). 3. Cao thuốc 3.1. Đĩnh nghĩa, đặc điểm, phân loại

3.1.1. Cao thuốc là các chế phẩm được điều chế bằng cách cô đặc, sây khô các dịch chiết thảo mộc tới th ể chất nhất định Gỏng, đặc, khô).

3.1.2. Một s ố đặc điểm của cao thuốc

- Đã được loại bỏ một phần hoặc hoàn toàn các tạp chất (chất nhầy, gôm, chất béo, nhựa...). - Trong quá trìn h điều cfeế có thể hình thành một số chất là sản phẩm của quá trìn h oxy hoá, thủy phân, tác dụng của enzym. Tỉ lệ hoạt chất trong cao thuốc (đặc, khồ) thường cao hơn tỉ lệ hoạt chất trong dược liệu. Riêng trong cao lỏng tỉ lệ hoạt chất có thể bằng tỉ lệ hoạt chất có trong dược liệu (cao lỏng 1:1) Ví dụ: Tỉ lệ alcaloid toàn phần (%) trong dược liệu và trong cao, môt số dược liệu tương ứng dưới đây: Benladon

Canhkina

Mã tiển

Opi

0 .3 -0 .5

1.2

Cao đặc

1.5

Cao khô

1.5

Dược liệu

1.5

Cao lỏng

- Cao thuốc ít khi được sử dụng trực tiếp, thường dùng để bào chế các dạng thuốc khác như siro, potio, viên tròn, thuốc md, thuốc đạn, thuôc trứng, viên nén, thuốc bột. 3.1.3.

P h àn lo ạ i cao thuốc

Theo th ể chất: - Cao lỗng có thể chất ìỏng sánh, thường lm l cao lỏng có chứa lượng hoạt chất tương đương với lượng có trong 1 g dược liệu. - Cao đặc có thể chất sánh chứa khoảng 15 * 20% nước, hoặc có th ể chất dẻo sờ không dính tay, độ ẩm 10 - 15% nước. - Cao khô có thể chết khô tơi, chứa dưới 5% nước. Theo dung môi: - Cao thuốc điều chế với dung môi nước như cao đặc cam thảo, cao đặc đại hoàng. - Cao thuốc điều chế với dung môi ethanol như cao lỏng mã tiền, cao lỏng benỉadon. 3.2. Kỹ thuật đểu c h ế

Quá trìn h điều chế cao thuốc thường bao gồm nhũng giai đoạn sau: - Điều chế dịch chiết - Loại tạp chất trong dịch chiết. - Cồ đặc, sấy khô. - Hoàn chỉnh chế phẩm.

3.2.1. Điều chế dịch chiết

Chọn nguyên liệu: - Dược liệu thường được sấy khô và chia mịn tới độ mịn thích hợp. - ữ u n g môi để điểu chế cao thuốc tuỳ theo dược liệu có thể là nước, ethanol, ethanol loãng, ethanol - glycerin * nước, hoặc dùng dưng môi ethanol trước, sau đó dùng nước cho dịch chiết sau rồi gộp các dịch chiết lại. Chon phương pháp chiết xuất: Tuỳ theo bản chất của dược liệu và dung môi mà ngưòi ta chọn phương pháp chiết xuất thích hợp. - Phương pháp ngâm lạnh: Với dung môi là nước có thể áp đụng phương pháp ngâm lạnh, thường ngâm phân đoạn với lượng dung môi 8 - 12 lần so với ỉượng dược liệu. - Phương pháp hầm và sắc: Dụng cụ để hầm và sắc cần có vỉ bằng kim loại để dược liệu không tiếp xúc với đáy, trán h bị cháy. Ví dụ: cao bổ phế, cao hy thiêm, cao ích mẫu. - Phương pháp ngấm kiệt: Là phương pháp hay được sử dụng để điều chế cao thuốc, vì dịch chiết đầu đậm đặc không cần bốc hơi hoặc bốc hơi ít nên hạn chế tác động của nhiệt tới hoạt chất. Thường dùng dung môi ethanol (điều chế cao lỏng canh kina theo DĐVN I dùng nước aciđ làm dung môi). Lượng dịch chiết đầu thường bằng 80 - 100% lượng dược liệu đem dùng. Các dịch chiết sau cô đặc đến thể cao mềm, sau đó trộn với dịch chiết đầu. Ngưòi ta có thể dùng phương pháp ngấm kiệt cải tiến để điều chế cao ỉỏng, không cần qua giai đoạn cô đặc. Có thể dùng phương pháp chiết xuất ngược dòng, tái ngấm kiệt. 3.2.2. Loại tạp chất Các tạp chất trong dịch chiết có thể chia làm hai loại: a) Tap c h ấ t ta n tro n g nước: Thường là gôm, chất nhầy, pectin, tinh bột, tanin. Các tạp này có thể loại bằng các cách sau: - Dùng nhiệt: Tiến hành cô nhỏ lửa dịch chiết còn 1/2 - 1/4 thể tích ban đầu, để lắng 2 - 3 ngày ồ chỗ mát, sau đó gạn lọc. - Dùng ethanol 90°: Cô dịch chiết còn lại 1/2 - 1/4 thể tích ban đầu, thêm đồng thể tích ethanol 90°, khuấy trộn đều, để lắng qua đêm sau đó gạn lọc. - Dùng sữa vôi: Dịch chiết đã cô đặc cho sữa vôi vào để dịch chiết có pH 12 14, phần lớn các hoạt chất và tạp chất sẽ tủa, khi cho acid sulfuric vào để có pH 5 - 6, một sô' hoạt châ't tan trỏ lại, còn hầu hết các tạp chất không tan, do đó có thể loại được tạp chất. Phương pháp này thường áp dụng đối vối dịch chiết đi từ dược liệu chứa ílavonoid, alcaloid. - Dùng chì acetat: Chì kiềm để loại gôm, chất nhầy, tanin. Sau đó loại chì dư bằng na tri sulfit. Ngoài ra người ta còn dùng phương pháp thẩm tích, điện thẩm tích, dùng chất hấp phụ nhôm oxyd...

b) T ap c h ấ t ta n tro n g e th a n o l: Gồm nhựa, chất béo. Để loại các tạp chấ này ngưòi ta dùng các cách sau: - Dùng nước acid: Cô dịch chiết đến thể cao mềm; sau đó thêm nước đã acid hoá để hoà tan hoạt chất là ,jihững alcaloid. Đun nóng đến 80° và để nguội. Tách riêng chất béo và chất không* tan. Có th ể làm 2 - 3 lần như vậy vói nưốc acid hoá có 0,05% HC1 hoặc 0,2% acid tartric. - Dùng parafin: Dịch chiết được cô đặc còn lại 1/2 - 1/4 thể tích ban đầu, thêm parafin vào dịch chiết nóng, khuấy kỷ và để nguội. P araíìn đông đặc kéo theo tạp chất tạo thành một màng cứng trên m ặt địch chiết. - Dùng bột talc: k p dụng cho loại tạp chất nhựa khó tan, khó tách lớp. Cho bột talc vào dịch chiết khuấy trộn kỹ, để yên lọc lấy dịch trong. - Dừng ether, cloroform: Để loại chất béo và chất nhựa ra khỏi dịch chiết nưóc. 3.2.3. Cô đặc - S ấy khô

a) Cô đ ặ c: Mục đích để điều chế cao lỗng và cao đặc. Khi cô không được gây phân hủy hoạt chất có trong dịch chiết, do vậy cần chú ý các điều kiện sau; Cô ở nhiệt độ thấp, thời gian cô ngắn, cô dịch chiết loãng trước, dịch chiết đặc sau. Các phương pháp cô đặc như sau: - Cô đặc ở áp suất thường'. Người ta thưòng cô cách thủy, dụng cụ cô cần có bề m ặt bốc hơi lón và nông. Trong quá trìn h cô cần tiến hành khuấy trộn đều để tránh tạo váng trên bề m ặt cản trỏ sự bốc hơi dung môi và trán h cháy ỏ đáy dụng cụ. Có thể dùng quạt hoặc phương tiện thông gió để lưu thông lớp không khí bão hoà dung môi ỏ bề m ặt dịch chiết. - Cô đặc ở áp suất giảm: Người ta dùng các th iết bị cô có bộ phận tạo chân không. Cần chú ý một sô' trường hợp dịch chiết sẽ sủi bột m ạnh khi áp suất nồi cô giảm. Đê ngăn cản quá trình tạo bọt có thể thêm vào dịch chiết một lượng nhỏ chất chông tạo bọt như bơ ca cao, parafin. b) S ấ y khô: Để điều chế cao khô cần tiếp tục sấy khô dịch chiết đã cô th àn h cao lỏng hoặc cao mềm để hàm ẩm trong cao khô chỉ còn dưới 5%. Các phương pháp sấy khô: - Sấy dưới áp suất giảm, nhiệt độ thường dưới 50°c. Phương pháp này có ưu điểm là sấy nhanh và bảo toàn được lượng hoạt chất có trong cao thuốc. Khi sấy, dịch chiết cô đặc được trải th àn h những lớp mỏng trên các khay thép không ri hoặc sắt tráng men. - Sấy trên trông quay trên trục quay gồm một hình ỏ 2 đầu có bộ phận cung cấp gắn với một trục quay. Một

tạo m àng mỏng: Sử dụng máy sấy tạo m àng mỏng trụ có đường kính 0,7 - 1,5 m, chiều dài 2 - 4 m, kín nhiệt vào bên trong, thường là hơi nước, trống quay phần của hình trụ, được nhúng vào dịch chiết tạo

màng bám trên bề m ặt của hình trụ dày khoảng 0,1-1 mm. Sau đó lớp dịch chiết và trống quay được làm nóng ở nhiệt độ cao. Cao đã khô được lấy ra bằng lưỡi đao đặt sá t vào trông quay (hình 4.5). Phương pháp này có ưu điểm là thòi gian làm khô nhanh, do diện tích bay hơi dung môi lớn.

Hình 4.5: Sơ đổ nguyên tắc máy sấy tạo màng mỏng trên ừống quay

- Sấy khô bằng phương pháp phun sấy: Thiết bị phun sấy có bơm nhu động điều chỉnh tốc độ phun địch, bơm nén khí tạo áp lực phun thích hợp, đầu phun có các kích thưóc lỗ phun khác nhau. Dịch chiết được phun vào buồng sấy th àn h các hạt nhỏ theo luồng xoáy trong dòng không khí nóng. Dụng môi bay hơi thoát ra theo dòng khí. Bột khô rơi xuống bình đựng dưói đáy buồng sấy. Phương pháp này có ưu điểm là thời gian dịch chiết tiếp xúc với nhiệt ít, do dịch chiết được phun tạo h ạt có diện tích bay hơi lón, tốc độ khô rấ t nhanh. - Sấy khô bằng phương pháp đông khô: Trong một số trường hợp đặc biệt, để nâng cao độ ổn định của hoạt chất trong cao thuốc, có thể áp dụng phương pháp đồng khô. Nguyên tắc đông khô: Dịch chiết được để lạnh sâu ở - 30°c đến 50SC trong vài giơ. Sau đó chuyển vào buồng sấy ỏ nhiệt độ thấp - 20°c cổ h ú t chân không. Dung môi thăng hoa từ khối băng tạo nhiều lỗ xốp mao quản. Sản phẩm đông khô là một khối xốp. Giai đoạn cuối cùng nhiệt độ được nâng cao (20 25°C) để giảm nhanh hàm lượng nưóc trong khối xốp. 3.2.4. Hoàn chỉnh ch ế phẩm

- Xác định tỉ lệ hoạt chất và điều chỉnh cho đúng qui định hoạt chất trong cao: + Trường hợp chế phẩm có tỉ lệ hoạt chất thấp hơn qui định, người ta có thể cô tiếp, loại bớt dưng môi, hoặc dùng cao có hoạt chất cao hdn để điều chỉnh. + Trường hợp chế phẩm chứa tỉ lệ phần trăm hoạt chất cao hơn qui định của Dược điển, ngưòi ta phải pha loãng tới hàm lượng qui định. Các chất pha loãng có thể dùng như sau: Cao lỏng phải thêm đung môi chiết; eao mềm, cao đặc dùng cao dược liệu thích hợp hoặc glycerin; cao khô có thể dùng tinh bột, lactose, glucose, m agnesi oxyd hay bã dược liệu nghiền mịn. Đối vối cao lỏng để uông, có thể thêm các chất điều hương vị như siro đơn, menthol, tinh dầu bạc hà, vaniìin... - Thêm các châ't bảo quản chống nấm mốc như: glycerin, acid boric, acid benzoic, n atri benzoat, nipagin, nipasol.

3.3. Kiếm tra chất luợng

Cần kiểm tra các chỉ tiêu chất lượng sau đây: - Cảm quan: + Thể chất: Lỏng, đặc, khô. + Mùi vị: Có m ùí của dược liệu tương ứng, v.v... - Độ tan-, lg cao lỏng tan trong 20 ml dung môi được dùng để chiết xuất k t điều chế cao. - Cắn khô : Sau khi bốc hơi (cao lỏng) hoặc khối lượng m ất đi do sấy kh (cao đặc, cao khô) tiến hành theo Dược điển Việt Nam. - Định lượng hoạt chất-. Theo phương pháp ghi trong các chuyên luận riêng 3.4. Bảo quản

Cao thuốc được đựng trong chai lọ nút kín, trán h ánh sáng. Để nơi khô ráo mát, môi trường sạch. 3.5. Một SỐ ví dụ 3.5.1.

Cao lỏng canhkina (DĐ VN Ị)

Thành phần: Vỏ canhkina (bột mịn)

100 g

Acid hydrocloric loãng

200 ml

Ethanol 95°

120 ml

Nước cất

vđ

Nguyên liệu: Là bột vỏ canhkina có chứa hoạt chất là alcaloid, tồn tại dưới dạng muối acid hữu cơ ít tan trong nước. Dung môi: Là nước acid hydrocloric vì nó chuyển alcaloid dạng muối hữu cơ sang dạng muôi vô cơ dễ tan hơn. Tiến hành: Lấy 130 ml acid có trong công thức hoà loãng vối 4000 ml nước (dung môi 1). Dùng 600 ml dung môi 1 thấm ẩm dược liệu, để 2 giờ. Cho dược liệu vào bình ngâm kiệt (chú ý dùng bình không bị acid ăn mòn). Cho dung môi 1 ngập dựợc liệu để 48 giò. R út dịch chiết, để riêng 600 ml dịch chiết đầu. Tiếp tục nhỏ giọt với dung môi 1 và dung môi 2 (pha 20 ml acid hydrocloric loãng vối 800 ml nước). Kết thúc lấy dịch chiết khi 1 thể tích dịch chiết với 2 thể tích dung dịch natri carbonat 20% không còn tủa. Cô dịch chiết còn 230 ml thêm 600 ml dịch chiết đầu vào, thêm 50 ml acid hydrocloric loãng còn lại, khuấy đều, để lắng, lọc bỏ cắn, thêm 120 ml cồn 95° khuây đều th u được 1000 ml cao lỏng. Chế phẩm là chất lỏng trong m àu đỏ nâu, vị đắng chát, có mùi thơm của canhkina. Không vẩn đục khi thêm ethanol và nước. P hải chứa ít n h ất 3,5% alcaloid toàn phần. Cao lỏng canhkina được phối hợp trong các đơn thuốc có tác dụng kích thích tiêu hoá.

3.5.2. Cao khô benladon (DĐVN I)

Thành phần: Lá benladon bột khô vừa

1000 g

Lá benlađon bột mịn sấy khô

vđ.

Ethanol 70%

vđ.

Lá benladon có chứa hoạt chất là các alcaloid: Atropin, hyoscyamin, scopolamin, tan được trong ethanol 70°. Để chiết xuất hoạt chất trong lá benladon (lOOOg) người ta dùng phương pháp ngâm nhỏ giọt, th u lấy 3000 ml dịch chiết. Cô cách thủy còn lại 1000 ml; sau đó trộn với 2000 ml nước và để 18 giò ỏ chỗ mát, lọc lấy dịch trong và rửa cắn bằng nưốc. Gộp dịch trong và dịch rửa, sau đó cô đặc ở áp suâ't giảm tới thể cao mềm. Xác định hoạt chất và tỉ lệ cắn khô. Nếu tỉ lệ hoạt chất cao hơn qui định có thể pha loãng với bột mịn lá benladon, lactose hoặc dextrin, sau đó sấy khô để đạt tới độ ẩm tôì đa không quá 3%. Cao khô benladon là bột m àu vàng nâu, mùi đặc trưng của dược liệu, vị đắng, hoà vào nước tỉ lệ 1:10, dung dịch đục, chứa 1,4 - 1,5% alcaloid toàn phần tính theo hyoscyamin. Cao beladon phối hợp trong các dạng thuốc có tác dụng giảm đau, giảm ho... 4. C ao động vật

Cao động vật được điều chế bằng cách cô đặc các dịch chiết thu được từ được liệu động vật, dùng làm thuốc bổ hoặc chữa bệnh. Cao động vật thường là cao đặc, cắt thành miếng để bảo quản và dùng. Trong dược học cổ truyền có nhiều chế phẩm cao động vật có giá trị chữa bệnh và bổ dưỡng nổi tiếng như cao hổ cốt, cao ban long, cao gấu, cao rắn , cao trăn... Hiện nay do việc săn bắn nên một sô' động vật quí hiếm có nguy cơ điệt chủng. Để góp phần th iết lập lại cân bằng sinh thái môi trường, các quốc gia đều có chính sách bảo vệ động vật quý hiếm. Do đó cao động vật bị hạn chế sử dụng cả về sô" lượng và chủng loại. 4.1. Kỹ thuật đểu c h ế

4.1.1. Xử lý nguyên liệu Đi từ xương (cao hổ cốt, cao khi), sừng (cao ban long), toàn th ân (cao khỉ, cao trăn). Nguyên liệu động vật có mùi tanh và dễ bị thối rữa nên cần được xử lý trưóc khi chiết xuất. Loại bỏ những phần không cần thiết: gân, mõ, tủy (đối với xương); rử a sạch, phơi khô, cưa thành những miếng nhỏ. Để hạn chế mùi của nguyên liệu, xương ủ với rượu hoặc nưổc gừng, nước ra u cải, sau đó sao vàng.

4.1.2. Chiết xuất

Dùng phương pháp hầm, sắc 3 - 4 lần, mỗi lần 12 - 24 giò. Quá trìn h chiết xuất còn là quá trinh thủy phân protein thành các acid am in và thu được các muối vô cơ và hữu cơ của calci và phosphor. 4.1.3. Cô đặc Cô dịch chiết tới thể cao đặc. 4.1.4. Đóng gói Sau khi cô người ta đổ cao ra khay men đã bôi dầu thành khôi dày, đều. Để nguội cắt th ành từng miếng hình chữ n h ật 100 g, gói giây bóng kính cho vào hôp để riơi khô mát. 4.1.5. Ví dụ Xương hổ Xương sơn dương

40 kg 6 kg

Gừng tươi

0,9 kg

Phèn chua

0,14 kg

Rau cải

1,2 kg

T rầu không

0,2 kg

Ethanol 40°

0,92 lít

Xương rửa sạch và chia nhỏ, đun sôi 30 phút với phèn để loại tuỷ, phơi khô. Ngâm xương đá sử lý trong nưổc luộc rau cải 48 giò, rửa sạch phơi khô sau đỗ ngâm trong nưóc trầu không 48 giờ. Cuối cùng tẩm xương vối nước gừng và tẩm rượu ủ 1 đêm; sao vàng; đổ nước ngập xương, đun sôi 24 giờ (chiết ba lần). Gộp dịch chiết cô đặc, đóng gói 100 g. Thuốc bổ dưỡng gân cốt, chữa tê thấp. Ngày uống 6 -12 g, có thể ngâm rượu để uốhg.

Chương 5

NHỮ TƯƠNG VÀ HỖN DỊCH THUỐC

NHŨ TƯƠNG THUỐC M ỤC TIẺU

1. Trình bày được những nguyên lý cơ bản nhất về cấu trúc của hệ phân tán nhủ tương. 2. Nêu được những yếu tố chính có ảnh hưởng đến sự hình thành và ổn định (chất lượng) của nhủ tương. Vận dụng chúng vào việc điều ch ế các nhủ tương thuốc đảm bảo chất lượng theo tiêu chuẩn. 3. S ử dụng được một sô' các chất nhủ hóa thông dụng nhất trong bào chế các dạng thuốc có cău irác nhủ iươTig, 4. Nêu được một s ố phương pháp nhủ hóa thông dụng hiện nay trong các tỉnh vực kỹ thuật khác nhau và được ứng dụng đ ể bào c h ế các dạng thuốc có cấu trúc nhủ tương. 5. Điều chếđược một s ố nhủ tương thuốc đơn giản. NỘt D U NG I. ĐẠI CƯ Ơ N G 1. Định nghĩa

Nhũ tương là một hệ phân tán cơ học vi dị thể được hình th àn h từ hai chất lỏng không đồng ta n ° , trong đó một chất lỏng là pha phân tán (pha nội, pha không liên tục) được phân tán vào chất lỏng thứ hai là môi trường phân tán (pha ngoại, pha liên tục) dưới dạng các tiểu phân cơ học có kích thưốc từ 0,1 đến hàng chục micromet. Qua định nghĩa về nhũ tương, chúng ta thấy đốỉ với các nhũ tương thuốc: dược chất, chất phụ và các dung môi để hòa tan được chất và chất phụ tham gia vào thành phần của pha nội hay pha ngoại phụ thuộc chủ yếu vào độ phân cực của chúng. Các dược chất và chất phụ (ngoại trừ chất phụ là chất rắn vô cơ không tan trong cả hai ỉoại chất lỏng phân cực và không phân cực) tồn tại trong hai pha của nhũ tương dưới dạng dung dịch th ậ t (trừ trường hợp dược châ't của nhũ tương thuốc là một pha hoàn chỉnh của nhũ tương như các nhũ tương dầu thuốc). Hai chất lỏng thực tế không tan vào nhau và có rất ít dung môi để hòa tan cả hai chất lỏng ấy.

2. Thành phần của nhũ tương thuốc

Thành phần của tấ t cả các nhũ tương nói chung và nhũ tương thuôc nói riê n s eồm hai Dha:

- Pha phân tán - Môi trường phân tán Các nhũ tương có tỉ lệ pha phần tán so với môi trường phân tán rấ t thấp, chỉ cần phôi hợp pha phân tán và môi trưòng phân tán với lực gây phân tán rấ l nhỏ cũng có thể tạo nhũ tương. Nhưng đôi với các nhũ tương thuốc (và các loại nhũ tương khác - mỹ phẩm, thực phẩm ...) trong thực tế, tỉ lệ pha phân tán rấ t cao, muốn hình thành được nhũ tương và giữ được độ ổn định của chúng trong giới hạn thời gian ấn định, ngoài hai pha của nhũ tương cần phải có th àn h phần thứ ba, là các chất nhũ hoá - ổn định. 3. Các kiểu nhũ tương

T ất cả các nhũ tương là một hệ phân tán được hình thành từ hai pha: pha phân tán và môi trường phân tán. Theo qui ưốc, pha Dầu trong nhũ tương bao gồm tấ t cả các châ't lỏng không phân cực và các chất khác ỏ thể rắn, tan trong các chất lỏng không phân cực. Ngược lại, pha Nước bao gồm tấ t cả các châ't lỏng phân cực và các chất khác ỏ thể rắ n tan được trong các chất lỏng phân cực. Như vậy trong thực tế chì có hai kiểu nhũ tương: - Dầu trong Nước (Ký hiệu: D IN): Pha phâri tán là Dầu và môi trường phân tán là Nước. - Nước trong dầu (Ký hiệu: N ID): Pha phân tán là Nước và môi trường phân tán là Dầu Ngoài ra trong thực hành bào chế người ta hay điều chế các nhũ tương Kép trong đó pha phân tán là một nhũ tương D/N hay N/D: - N hũ tương kiểu N / D / N : P ha phân tán là nhũ tương N/D và môi trường phân tán là nước - N hủ tương kiểu D / N / D : Pha phân tá n là nhũ tương kiểu D/N và môi trường phân tán là dầu Về đặc tính thì nhũ tương N/D là chất không phân cực và nhũ tương D/N là chất phân cực, vì vậy nhũ tương kép thực chất cũng chỉ là một trong hai kiểu nhũ tương D/N hay N/D. * Bảng 5.1. C ác kiểu nhũ tương Kiểu nhũ tương

Pha phân tán

Môi trưdng phân tán

Dầu trong nước D/N

Không phân cực (D)

Phân cực (N)

Dầu trong nước kép N/D/N

Không phân cực (nhũ tương N/D)

Phân cực (N)

Nước trong dầu N/D

Phân cực (N)

Không phân cực (D)

Nước trong dầu kép D/N/D

Phân cực (nhũ tương D/N)

Không phân cực (D)

Hỉnh 5.1. Các kiểu nhũtương quan sát dưới kính hiển a : Nhũ tương D/N 0

: Dầu

: Nước

: Nhũ tương N/D

; N ước

: Dầu

Có rấ t nhiều phương pháp để xác định kiểu nhũ tương. Dưổi đây là một sô" phương pháp đơn giản nhâ't: Bảng 5.2. Các phương pháp xác định kiểu nhũ tương Phương pháp thử Pha loãng bằng dầu hoặc nước

D/N Trộn lẫn được với nước

N/D Ngược lại

Không trộn lẫn được với dầu Nhuộm màu bằng chất màu tan trong dầu hoặc trong nước

Nhận xét bằng cảm quan và soi dưới kính hiển vi

Đo độ dẫn điện

Nước là pha liên tục cho dòng điện chạy qua

Dầu là pha liên tục không dẫn điện

Phân loại nhũ tương thuốc

4.1. Theo nguồn gốc

Có loại: - N hủ tương thiên nhiên gồm các sản phẩm có sẵn trong thiên nhiên dưới dạng nhũ tương như sữa động v ật và các nhũ tương chế từ các loại h ạ t có dầu và không có tác dụng dược lý. - N hủ tương nhân tạo gồm các nhũ tương chế bằng cách dùng các chất nhũ hoá thích hợp và lực gây phân tán để phối hợp hai pha dầu và nước tạo th àn h nhũ tương. 4.2. Theo tỉ lệ pha phân tán và môi trường phân tán

Có loại - N h ũ tương loảng. - N hủ tương đặc

Người ta nhận thây rằng với tỉ lệ pha phân tán 2% thường phải có chất nhũ hoá tốt mối dễ dàng thu được nhũ tương vững bền. Đa sô' các nhũ tương thuốc là những nhũ tương đặc trong đó pha phân tán thường chiếm nồng độ từ 10 - 15% và cá biệt có trường hợp 80 - 90% (ví dụ thuốc xoa dầu amoniac). Vĩ vậy, để điều chế chúng cần dùng các chất nhũ hoá thích hợp và kiểu nhũ tương phụ thuộc vào tín h hòa tan hoặc tính thấm của châ't nhũ hoá, cũng như bản chất của các chất nhũ hoá trong hỗn hợp và tỷ lệ cửa chúng 4.3. Theo mức độ phân tán

Có loại: Vi nhũ tương, nhũ tương mịn, nhũ tương thô. - Vi nhủ tương: kích thước các tiểu phân phân tán nhỏ gần bằng tiểu phân keo thuộc hệ vi dị thể. - N hủ tương mịn: các tiểu phân c.ố kích thước nhỏ từ 0,5 - 1 micromet. - N hủ tương thô: các tiểu phân có kích thước từ vài micromet trò lên. 4.4. Theo kiểu nhũ tương

Có loại: - N h ũ tương thuốc kiểu D/ N. - N hủ tương thuốc kiểu N / D. Kiểu nhũ tiMng phụ thuộc chủ yếu vào tính hòa ta n hoặc tính thấm của chất nhũ hoá, cũng như tỉ lệ các chất nhũ hoá trong hỗn hợp. Nhìn chung th ì các chất nhũ hoá dễ hòa tan trong nước hoặc dễ thấm nước hơn dầu sẽ tạo kiểu nhũ tương D/N; các chất nhũ hoá dễ hòa tan hoặc dễ thấm dầu hơn nưdc sẽ tạo kiểu nhũ tương N/Đ. Nhưng hiện nay, trên thực tế có r ấ t nhiều ngoại lệ. Ngoài ra kiểu nhũ tương cũng phụ thuộc trong một chừng mực n h ất định vào tỷ lệ thể tích giữa hai pha lỏng không đồng tan có trong hệ. Riêng đổi với các vi nhũ tương, kiểu nhũ tương được hình thành phụ thuộc nhiều vào sức căng bề m ặt của hai pha. Thông thường: - Nếu sức căng bề m ặt của dầu lớn hơn sức căng bề m ặt của nước sẽ tạo vi nhũ tương kiểu D/N - Ngược lại, nếu sức căng bề m ặt của nưổc lốn hơn sức cảng bề m ặt của dầu sẽ tạo vi nhũ tương kiểu N/D 4.5. Theo đường s ử dụng thuốc

Có loại:

N h ủ tư ơ n g d ù n g trong: - Nhũ tương tiêm, truyền: + Tiêm bắp có thể dùng hai kiểu nhũ tương D/N và N/D. + T iêm tĩnh mạch chỉ dùng kiểu nhũ tương D/N. Truyền tĩnh mạch với liều lượng lớn (các nhũ tương cung cấp châ't dinh dưỡng) được điều chế kiểu D/N, các tiểu phân phải nhỏ hơn 0,5 micromet để tránh gây tắc mạch. Không được tiêm nhũ tương thuổíc trực tiếp vào cột sông bất kể nhũ tương đó là D/N hay N/D. - Nhũ tương uống: Chỉ uống các nhũ tương kiểu D/N. Thường là các potio nhũ tương, trong th ành phần có m ặt của các chắt điều vị, điều hương. N h ủ tư ơ n g d ù n g ngoài: Các nhũ tương dùng ngoài (bôi, xoa đắp, đặt) lên da và niêm mạc nhằm mục đích bảo vệ, phòng và chữa bệnh được dùng cả hai kiểu D/N và N/D. Nhũ tương D/N dễ rửa sạch và không dây bẩn quần áo hơn. 5. Ưu nhược điểm của dạng thuốc nhũ tương 5.1. Ưu điểm chung

Nhũ tương cho phép phối hợp dễ dàng các dược chất lỏng không đồng tan hoặc các dược châ't rắn .chỉ tan trong một loại dung môi. Đây là trường hđp được coi là tương kỵ khi chưa biết ứng dụng cấu trúc nhũ tương trong kỹ th u ậ t bào chế. Nhũ tương còn làm cho dược chất phát huy tốt hơn tác dụng-điều trị vì dưới dạng nhũ tương dược chất thường đạt độ phân tán cao và đồng nhất khi sử dụng sẽ có diện tiếp xúc lớn với các tổ chức của cơ thể. Đốỉ vói thuốc uổng chế dưới hình thức nhũ tương kiểu D/N không những có th ế phôi hợp các chất th ân nước vói các dược chất không tan trong nưốc (như các loại dầu và nhiều dược chất không phân cực khác) p h át huy được tác dụng dược lý của các châ't trên, làm chúng dễ dàng được hấp thụ và đồng thời còn giải quyết được vân đề che dầu mùi vị khó uống, giảm tác dụng gây kích ứng của dược chất đối với niêm mạc đưòng tiêu hoá. Ví dụ: Dưới hình thức nhũ tương có th ể chế dầu cá, dầu th ầu dầu, và nhiều được chất có mùi vị khó uống như bromoform, creozot,... dưới dạng thuốc lỏng dễ uống. Ngoài ra củng cần chú ý rằng, chính do muôn che giấu mùi vị khó uông và hạn chế tác dụng gây kích ứng đối với niêm mạc đưòng tiêu hoá mà ngưòi ta đã chế các dược chất dễ tan trọng nước nhưng có các nhược điểm nói trên dưới dạng nhũ tương kép N/D/N (pha phân tán là một nhũ tương N/D). Đôì với thuốc tiêm dùng nhũ tương kiểu D/N có thể chế được các dược chất không tan hoặc rấ t ít ta n trong nước dưới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch. Các nhũ tương này mang tính chất của dạng thuốc nước nên không gây tắc mạch như các thuốc tiêm dầu và phát huy được tác dụng dược lý của dược chất. Ví dụ: Người ta đã chế nhiều loại vitam in tan trong dầu và một sô' chất béo có năng lượng nhằm tăn g lực nhanh chóng cho các bệnh nhân suy dinh dưỡng nặng.

Thuốc mở, thuốc xoa chế dưới dạng nhũ tương không những có thể dễ dàng phôi hợp thành hỗn hợp đồng đều nhiều loại dược chất khác nhau với các tá dược cần thiết để th u được những chế phẩm có thể chết mềm mịn, có tác dụng dịu đối với da, niêm mạc, ít gây nhờn, bẩn da và quần áo, mà đồng thời còn có thể tùy theo yêu cầu điều trị làm cho thuốc chỉ tác dụng nông trên bề m ặt da và niêm mạc hoặc tác dụng sâu vào cẩc tổ chức nằm trong và dưới da, bằng cách lựa chọn chế dưói một kiểu nhũ tương thích hợp D/N hoặc N/D. Đối với thuốc đạn, trứng chế dưói dạng nhũ tương ngoài việc có thể dễ dàng phối hợp đồng đổu nhiều loại dược chất khác nhau với các tá dược cần thiết để làm thành viên có độ bền cơ học đảm bảo, còn làm cho thuốc viên dễ tan rã, đảm bảo sự giải phóng, hấp thù hoạt chất tốt khi thuốc được đặt vào các hốc của cơ thể. Riêng đối với thuốc đạn có thể làm cho thuốc chỉ tác dụng tại chỗ đặt hoặc gây tác dụng nhanh chóng trên toàn thân bằng cách chế dưới một kiểu nhũ tương thích hợp D/N hoặc N/D. 5.2. Nhuợc điểm

Nhũ tương là những hệ phân tán cơ học, không đồng thể, nên không bền và vị vậy, để điều chế đòi hỏi phải có một sô" phương tiện nhâ't định (chất nhũ hoá và các dụng cụ, thiết bị để tạo lực gây phân tán), đồng thời cũng đòi hỏi người pha chế phải nắm vững kỹ thuật. II. CÁC CHẤT NHŨ HOÁ THƯỜNG DÙNG TRONG BÀO CH Ế THUỐC NHỦ TƯƠNG

Các chất nhũ hoá được dùng trong kỹ th u ậ t bào chế nhũ tương thuốc ngày càng phong phú, gồm các loại khác nhau về nguồn gốíc, cấu trúc và tính chất lý hoá cũng như khả năng nhũ hoá của chúng. Để hệ thông hoá khi nghiên cứu và sử dụng các chất nhũ hoá, có thể sắp xếp các hợp chất này vào ba nhóm lớn: 1. Các chất nhũ hoá có nguồn gốc thiên nhiên. 2. Các chất nhũ hoá tổng hợp hoặc bán tổng hợp. 3. Các chất rắn ỏ dạng h ạ t rấ t nhỏ. Trong mỗi nhóm dựa vào cấu trúc hoá học và tính chất để chia thành các phân nhóm và chỉ xem xét cụ thể những chất hay gặp nhất trong thực hành bào chế. 1. Yêu cầu đối vói chất nhũ hoá

Chất nhũ hoá lý tưởng đôl với các nhũ tương thuốc không chỉ là những chất nhũ hoá m ạnh mà đồng thời còn phải là tá dược tốt. Vì vậy phải đáp ứng được yêu cầu cụ thể sau đây: - Có khả năng nhũ hoá m ạnh đối với nhiều loại dược chất và chất phụ hay gặp trong các dạng thuốc để chỉ dùng vói khối lượng rấ t nhỏ đã đủ gây tốc dụng nhũ hoá mong muốn. - Bền vững, ít bị tác động của các yếu tô' như pH, nhiệt độ, chất điện giải, chất háo nước, vi khuẩn, nấm mốc... làm hỏng hoặc biến chất và do đó m ất hoặc giảm tác dụng nhũ hoá.

- Không gây tương kỵ lý, hoá học với các dược chất và chất phụ hay gặp trong thuốc. - Không có tác dụng dược lý riêng hoặc nếu có thì phải là có tác dụng dược lý hợp đồng vói các dược chất có trong thuốc. - Khổng có màu sắc hoặc mùi vị riêng hoặc có mùi dễ chịu (tiêu chuẩn này quan trọng đối với chất nhũ hoá dùng để điều chế các nhũ tương thuốc uông). Trên thực tế rấ t hiếm có chất nhũ hoậ lý tưỏng đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn nói trên. Vì vậy, phải tuỳ theo yêu cầu cụ thể của thuốc nhũ tương cần điều chế mà lựa chọn chất nhũ hoá thích hợp và nhiều khi phải dùng phối hợp nhiều chất nhũ hoá mới thu được kết quả mong muốn. 2. Các chất nhũ hoá thường dùng 2.1. Các chất nhũ hoá thiên nhiên

Là các chẩt đầu tiên được sử dụng trong các nhũ tương thuốc. Ngày nay tuy đã có nhiều chất nhũ hoá tổng hợp tốt hơn, song một sô" chất này vẫn còn rấ t hay được dùng. Xét về th ành phần hoá học, các châ't này gồm nhiều loại khác nhau: 2.1.1. Các carbohydrat Hay được dùng làm các châ't nhũ hoá gồm các loại gôm: Arabic, adragant, tragacant; pectin, tinh bột, thạch, Gác alginat, các loại chất nhầy... Là những chất có phân tử lớn và dễ hòa tan hoặc trương nỗ trong nước, tạo ra dịch keo có độ nhớt lớn. Các chất này thường được gọi là các chất keo thân nước, có tác dụng nhũ hoá cho nhũ tương D/N, đồng thời là những chất có tác dụng ổn định do địch thể của chúng có độ nhớt khá cao. . J ư u điểm chung: Không-màu, không vị và không có tác dụng dược lý riêng. Làm dịu niêm mạc bộ máy tiêu hoá và có khả năng che dấu mùi vị của một sô" dược chất nên rấ t hay được dùng làm châ't nhũ hoá ổn định trong các nhũ tương và chất gây thấm nhằm biến dược chất rắn sơ nước th àn h thân nước trong các hỗn dịch thuốc uống. Nhược điểm : Dễ bị vi khuẩn, nấm mốc, cũng như của các chất điện giải và các chất háo nước (cồn, glycerin ...) ỏ nồng độ cao làm hỏng hoặc biến chất và do đó bị giảm hoặc m ất tác dụng nhũ hoá hoặc gây thấm . G ôm A rabic: Là sản phẩm của nhiều loại acacia có th àn h phần phức tạp. Cấu tạo chủ yếu bởi một hỗn hợp các muối calci, magnesi và kali của acid arabinic, các đưòng pentose, methylpentose, hexose và một sô" enzym oxy-hóa (oxydase và peroxydase). Ổ nhiệt độ thưòng, tan hoàn toàn trong một lượng nước khoảng gấp hai lần lượng gôm. Dung dịch có pH hơi acid và trong dung dịch các micelỉ của gôm tích điện âm (do sự có m ặt của các nhóm carboxylic và sulfonic có trong th àn h phần).

Gôm Arabic rấ t hay được dùng làm chất nhũ hoá trong kỹ th u ậ t điều chế các potio. Vì ngoài các ưu điểm chung (về m àu sắc, mùi vị và tác dụng dược lý) như tất cả các chất khác trong nhóm, còn có ưu điểm riêng là dễ hòa ta n trong nước ở nhiệt độ thường và có khả năng làm giảm sức căng bề mặt. Do đó có th ể dùng dưối dạng bột hoặc dịch thể và gâỹvđược tác dụng nhũ hoá nhanh ngay cả trong điều kiện chỉ có phương tiện thủ cồng thô sơ như cối chày để chế nhũ tương. Tỷ lệ gồm cần dùng để nhũ hoá các loại dầu lỏng thường vào khoảng 25 - 50% so với lượng dầu (thay đổi tuỳ theo loại gôm tốt hoặc xâ'u và tùy theo phương tiện gây phân tán m ạnh hay yếu). Đối với các loại dược chất, tỷ lệ gôm cần dùng để nhũ hoá thay đổi theo tỷ trọng của các dược chất: với các dược chất có tỷ trọng trung bình (gaiacol, creozot...) cần dùng tỷ lệ gôm bằng 50%; với các dược chất có tỷ trọng nhỏ (tinh dầu) cần dùng tỷ lệ gôm bằng lượng dược chất; với các dược châ't có tỷ trọng lớn (bromoform, carbon tetraclođrid ...) cần dùng tỷ lệ gôm gấp hai lần lượng dược chất. Khi dùng gôm Arabic làm chất nhũ hoá hoặc gây thấm trong các nhũ tương và hỗn dịch thuốc, để trán h các tương kỵ có thể xảy ra, cần lưu ý một số tính chất sau đây của nó: - BỊ kết tủa bỏi các kim loại nặng, bởi cồn có nồng độ từ 35% trở lên và bỏi các chất điện giải nồng độ cao. - Có thể gây ra một sô' tương kỵ kết tủa do chứa ion calci. - Dung dịch gôm có pH khá acid nên có thể gây phân huỷ muối carbonat và hydracarbonat. - Có chứa một số enzym oxy hoá nên có thể làm oxy hoá biến chất một sô' dược chất dễ bị oxy hoá hay gặp trong các dạng thuốc như: antypyrin, pyramidon, gaiacol, tanin. Để ỉoại trừ khả năng trên nên diệt các enzym oxy hoá trước bằng cách sấy gôm 100°c trong một giờ, hoặc đun sôi dung dịch gôm trong 30 p hút hoặc đun cách thủy sôi trong một giờ. Gôm A d a g a n t: Là sản phẩm của cây A stragalus gumifera, họ Cánh bướm. Cấu tạo bởi một hỗn hợp gồm: khoảng 20 - 30% tragacantin là một polysaccharid aciđ và khoảng 70 - 80% basorin là polysaccharid tru n g tính có cấu tạo gần giông pectin. ở nhiệt độ thường gôm ad rag an t h ú t nước và trương nở chậm, ở nhiệt độ cao trương nở nh an h hơn. Để hòa tan được dễ dang nên làm ẩm gôm trước bằng một lượng nhỏ cồn glycerin rồi mới thêm nước vào khuấy trộn. Dịch thể gôm ad ragant có độ nhót khoảng 50 lần lổn hơn độ nhớt của dung dịch gôm Arabic có cùng nồng độ và với nồng độ > 2% khi để nguội sẽ biến th àn h dạng gel nên m ất khả năng nhũ hoá. Gôm adragant không có khả năng làm giảm sức căng bề m ặt nhưng tạo với nước dung dich keo có độ nhót lớn, nên chỉ hay được dùng làm chất ổn định phôi hợp với gôm arabic trong kỹ th u ậ t điều chế các nhũ tương. Tỷ lệ gôm adragant dùng phối hợp với gôm Arabic không nên quá 1/10, vì với tỷ lệ cao hơn sẽ cản trỏ gôm Arabic gây tác dụng nhũ hoá.

Gôm ad ragant đặc biệt hay được dùng để chế các nhũ tương có các dược chất tỷ trọng nhỏ như các tinh dầu. Cũng như gôm Arabic, gôm adragant còn được dùng làm châ't gây thấm trong kỹ th u ật điều chế các hỗn dịch.-Gôm adragant không chứa các enzym oxy hoá, nhưhg cũng như gôm Arabic nó dễ bị kết tủa bởi cồn, các chất điện giải và các chất háo nước ỏ nồng độ cao. Ngoài hai loại gôm nói trên, nhiều nưốc trên th ế giới đã nghiên cứu sử dụng cấc. loại gôm khác lây từ các loại thực vật có trong nước để làm chất nhũ hoá và gây thấm, như gôm tragacant, gôm mơ (Armeniacae vulagaris...). Hai loại gôm Arabic và tragacant được coi như chất nhũ hoá ion hoá; tan trong nưóc và phân ly thành ion dương Mg, Ca và K. Ion âm có tác dụng nhũ hoá là gốc của acid hữu cơ có bản châ't polysaccharid. Nước ta có nhiều loại cây cho gôm như mơ, đào, mận ... nên có thể nghiên cứu việc thu lượm và tiêu chuẩn hoá để sử dụng thay th ế cho các loại gôm phải nhập nội nói trên.

T hạch:

Thạch được chế biến từ một scí loại rong biển gặp nhiều ồ các vùng bò biển châu Á. Cấu tạo chủ yếu bởi galactan, một polysaccharid phức tạp khi thủy phân hoàn toàn sẽ cho đường galactose. Cùng như gôm adragant, thạch không có khả năng làm giảm sức căng bề m ặt nhưng tạo với nước dịch keo có độ nhốt lớn, do đó thường hay được dùng làm chất nhũ hoá phôi hợp vối gôm Arabic khi chỉ có phương tiện th ủ công thô sơ để chế nhũ tươngv Đặc biệt thạch hay được dùng để chế các nhũ tương nhuận tràn g hoặc tẩy vị ngoài tác dụng nhũ hoá còn có tác dụng làm mềm, làm tăng khôi phân và kích thích nhu động ruột nên có thể gây tác dụng dược lý hợp đồng với hoạt châ't. 0 nhiệt độ thường thạch h ú t nước phồng lên và hòa tan ỗ nhiệt độ sôi. Với nồng độ lón hơn 1% khi để nguội dịch thạch sẽ chuyển th àn h gel rắn m ất khả năng nhũ hoá. Vì vậy để làm chất nhũ hoá thường dùng thạch dưới dạng dịch thể loãng. Thạch chỉ có tác dụng nhũ hoá trong môi trường kiềm nhẹ. Cần lưu ý rằng dịch thạch chĩ bền ỏ môi trường trung tính hoặc hơi kiềm (pH=8) và dễ bị kết tủa bởi tanin, bỏi cồn nồng độ từ 50% trỏ lên và bỏi các chất điện giải ở nồng độ cao. 2.1.2. Các saponin Các saponin là những heterosid phân tử gồm hai phần: aglycol không phân cực thân dầu và đường phân cực th ân nước, nên saponin là các châ't diện hoạt và do đó có khả năng nhũ hoá thực sự và gây thấm m ạnh. Saponin dễ hòa tán trong cồn và trong nưốc nên là chất nhũ hoá tạo kiểu nhũ tương D/N.

Saponin có nhược điểm gây phá huyết và kích ứng niêm mạc bộ máy. tiêu hoá nên chỉ hay được dùng để điểu chế các dạng thuốc hỗn dịch và nhũ tương dùng ngoài (bôi, xoa,...). Để làm chất nhũ hoá hoặc gây thấm thường hay dùng dạng cồn thuốc chế từ các dược liệu thảo mộc chứa saponin (theo tỉ ỉệ i/5 cồn 60°). Mỗi nước tuỳ theo nguồn dược liệu chứa saponin cùa mình thường quy định một vài loại cồn thuốc chế từ các dược liệu thuộc loại này để làm chất nhũ hoá và gây thấm (ví dụ: Pháp quy định có th ể sử dụng hai thứ cồn salsepareille và quillaya vào các mục đích trên, cồn quillaya chỉ dùng để chế các hỗn dịch và nhũ tương thuốíc dùng ngoài, cồn salsepareille có thể dùng cho cả thuốc uống vì ít độc hơn). Chúng ta có thể chế cồn bồ hòn hoặc bồ kết để dùng làm chất nhũ hoá hoặc gây thấm trong các nhũ tương và hỗn dịch thuốc dùng ngoài. Cứ một phần các loại cồn thuốc nói trên có thể nhũ hoá được một phần tinh dầu, 7 - 8 phần các loại dầu lỏng, 3 - 4 phần các dược chất không tan trong nước và có tỷ trọng trung bình như gaiacol, creozot. Để làm chất gây thấm thường dùng các loại cồn thuốc nói trên đồng lượng vỏi các được châ't rắn sơ nước. 2.1.3. Các protein Các protein hay được dùng làm châ't nhũ hoá gồm một sô' chất như gelatin, sữa, lòng đỏ trứng và dẫn chất. Cũng như các carbohydrat, các chất này có phân tử lớn, dễ hòa tan hoặc phân tán trong nưóc tạo ra dịch keo có độ nhót lớn, nền cũng thường được gọi là chất keo th ân nước và cũng là những chất nhũ hoá tạo kiểu nhũ tương D/N. Nhiều chất thuộc nhóm này có khả năng nhũ hoá khá m ạnh nhưng nhìn chung đều có nhược điểm dễ bị thủy phân., biến chất và dễ bị chua, thối nên không bảo quản được lâu, dễ bị đông vón khi nhiệt độ tăng. Các chất thuộc nhóm này hay được dùng gồm: gelatin, gelactose, sữa, casein và lòng đỏ trứng.

G elatin:

Gelatin thu được bằng cách thủy phân không hoàn toàn chất collagen có trong da, gân, xương của động vật. Thường gặp dưới dạng tấm mỏng hoặc m ảnh nhỏ dẻo dai m àu vàng nhạt. ở nhiệt độ thương gelatin h ú t nưóc trương phồng lên nhưng chỉ hòa tan ỏ nhiệt độ sôi. Tuỳ theo thủy phân collagen bằng acid hoặc kiềm sẽ thu được hai loại gelatin có điểm đẳng điện khác nhau: -

Loại A th u được bằng cách thủy phân collagen bằng acid có điểm đẳng điện trong khoảng pH 7 - 9 .

Loại Đ th u được bằng cách thủy phân collgen bằng kiềm có điểm đăng điện trong khoảng pH 4,7 - 5.

Ta biết rằng nếu đưa dịch thể gelatin về pH thấp hơn điểm đẳng điện của nó. phân tử gelatin sẽ tích điện dương và tác dụng như một châ't nhũ hoá cation, trái lại nếu đưa về pH cao hơn điểm đẳng điện, phân tử geỉatin sẽ tích điện âm và tác dụng như một chất nhũ hoá anion. Dựa trên cơ sỏ này, khi điều chế gelatin để làm châ\ nhũ hoá người ta thường dùữg acid tartric để thủy phân, rồi dùng natri hydrocarbonat để đưa pH của dung dịch gelatin về pH 7 - 8, ỏ pH này các loại gelatin nói trên sẽ có tác dụng nhũ hoá mạnh. Khi sử dụng phối hợp gelatin với các chất khác, để tránh tương kỵ cần lưu ý đến vấn đề điện tích. Ví dụ nếu dùng phôi hợp các loại chất keo có tích điện âm như gôm hoặc thạch phải dùng gelatin loại thủy phân bằng kiềm mang điện tích âm. Gelatin hay được dùng làm chất nhũ hoá với tỷ lệ 1% và dưới dạng dịch thể trong các nhũ tương dầu cá nhưng đòi hỏi phải có phương tiện gây phân tán m ạnh (như máy khuấy hoặc máy đồng nhất...) mới thu được kết quả tốt. G elactose: Gelatin có nhược điểm chỉ hòa tan ở nhiệt độ cao, dung dịch đặc khi để nguội sẻ biến thành thê gel rắn m ất tác dụng nhũ hoá và đòi hỏi phải có phương tiện gảy phân tán m ạnh mới cho kết quả tốt, làm cho việc sử dụng cũng bị hạn chế. Để sử dụng làm chất nhũ hoá và chất gây thấm được th u ận tiện hơn, hay dùng gelactose là một sản phẩm thủy phân hoàn toàn của gelatin thu được bằng cách đem thủy phân trong nồi hấp ồ 2 atm trong 2 giờ một hỗn hợp gồm 1 phần gelatin và 2 phần nước, đoạn lấy ra bốc hơi, sây khô và tán th àn h bột mịn. Geỉactose thường được dùng làm chất nhũ hoá và chất gây thấm thay th ế gôm Arabic vổi nồng độ và cách dùng tương tự như khi dùng gôm. Sữa: Sữa là một nhũ tương thiên nhiên cấu tạo bởi khoảng 3 - 4% chất béo, được nhũ hoá trong nước nhò tác dụng của các protein (chủ yếu là casein) có trong sữa. Tuy đã là một nhũ tương, sữa vẫn còn khả năng nhũ hoá thêm pha dầu vì chứa một tỷ lệ casein tương đối lớn (khoảng 3%). Đe làm chất nhũ hoá thường dùng sữa bột hoặc sữa đặc. Một phần sữa bột có thể nhũ hoá' được 2 phần pha dầu và 1 phần sữa đặc có thể nhũ hoá được 5 phần pha dầu. Đặc biệt sữa hay được dùng để chế các nhũ tương thuôc bổ dùng cho trẻ em có dầu cá hoặc các loại vitam in tan trong dầu hoặc để chế các loại nhũ tương dinh dưỡng. Vì sữa rấ t dễ bị chua dưới tác dụng của nấm mốc nên chỉ có thể dùng để chế các nhũ tương dùng ngay trong một vài ngày. C asein: Sữa có khả năng nhũ hoá chủ yếu do casein nên casein được chiết xuất ra từ sữa và được tinh chế để dùng làm chất nhũ hoá. Thường dùng loại muôi n a tri caseinat tan trong nước để chế các nhũ tương thuốc bổ. Một phần muôi trên có thể nhũ hoá được 10 phần pha dầu.

Lồng đỏ trứng:

Lòng đỏ trứng là một nhũ tương đậm đặc cấu tạo bồi 30% chất béo được nhũ hoá trong nước nhờ tác dụng của các protein (chiếm tỷ lệ khoảng 15%), lecithin (chiếm tỷ lệ khoảng 7%) và cholesterol. Do có chứa một tỷ lệ rẩ t lốn các chất nhũ hoá nên mặc dù đã là một nhũ tương, lòng đỏ trứng vẫn còn khả năng nhũ hoá mạnh. Một lòng đỏ trứng gà nặng khoảng 10 - 15g cố thể nhũ hoá được 100 - 120 ml dầu lỏng và khoảng 50 - 60ml tinh dầu hoặc các dược chất lỏng khác không tan trong nước như creozot, gaiacol,... Để làm chất nhũ hoá, thường dùng lòng đỏ trứng gà còn tươi, lọc qua gạc để loại các sợi albumin không tan, đoạn thêm từng lượng nhỏ pha dầu vào quấy trộn để tạo ra nhũ tương và thêm nước cho đủ lượng nhũ tương yêu cầu. Trước kia lòng đỏ trứng hay được dùng trong việc chế các nhũ tương thuốc dùng ngoài để bôi xoa. Ngày nay chỉ hay được dùng để chế các nhũ tương thuốc bổ hoặc nhũ tương dinh dưổng. 2.1.4. Các sterol Điển hình cho các chất nhũ hoá loại này là cholesterol và các dẫn chất isocholesterol, metacholesterol có nhiều trong lanolin (sáp lông cừu), trong mỡ lợn, dầu cá và lòng đỏ trứng,... Phân tử cholesterol được cấu tạo gồm hai phần: thân dầu và th â n nước, nên có tác dụng diện hoạt và do đó có khả năng nhũ hoá và gây thấm . Phần thân dầu trội hơn phần th â n nước (cấu tạo bởi một nhóm - OH thân nước độc nhất) nên cholesterol đễ hòa tan trong dầư và là chất nhũ hoá tạo nhũ tương kiểu N/D. Chính do có chữa cholesterol với tỷ lệ khá cao (khoảng 3 - 4% ỏ dạng tự do và khoảng 20% ỏ dạng ester với acid béo) nên lanolin có khả năng nhũ hoá một lượng nước gấp hai lần khối lượng của bản thân và do đó hay được dùng làm tá dược nhũ hoá. Ngày nay cholesterol đã được chiết riêng để làm chất nhũ hoá trong các dạng thuốc mỡ, thuốc xoa, thuốc đạn, trứng nhũ tương và làm chất gây thấm , trong các hỗn dịch thuốc tiêm dầu. Cholesterol thường được dùng trong cáe dạng thuốc nói trên vối nồng độ từ 1 - 5%. Cũng thuộc nhóm các sterol có khả năng nhũ hoá gặp ở trạn g thái thiên nhiên, còn có thể kể đến các acid m ật (như acid cholic, taurocholic, glycolic,...) ỏ dạng muối kiềm tan trong nứớc. Các chất này là chất nhũ hoá tạo kiểu nhũ tương D/N, đóng vai trò h ết sức quan trọng, giúp cho việc chuyển hoá các chất béo trong cơ thể người và động vật. Nhưng vì có vị rấ t đằng và đắt tiền nên rấ t ít được làm chất nhũ hoá hoặc gây thấm trong kỹ th u ậ t điều chế các nhũ tương và hỗn dịch thuốíc uống.

2.1.5. C ác phospholipid

L e c ith in là điển hình cho loại châ't này hay được dùng làm chất nhủ hoá hoặc gây thấm trong các nhũ tương và hỗn dịch thuốc. Gặp nhiều ở trạng thái thiên nhiện trong lòng đỏ trứng, trong jđỗ tương, nhưng trong thực tế các lecithin lấy từ lòng đỏ trứng hay dùng nhất. Lecithin là chất diện hoạt có khả năng nhũ hoá khá mạnh. Tuỳ theo sự thay đổi các acid béo và các base am in kết hợp trong phân tử sẽ có các chất lecithin khác nhau. Ngoài ra còn có hai dạng đồng phân a và /?. Nhưng ở trạn g thái thiên nhiên chỉ gặp the a . Không hòa tan nhưng dễ phần tán trong nưóc, lecithin là chất nhũ hoá tạo kiểu nhũ tương D/N. Vì không độc, lecithin rấ t hay được dùng làm chất nhũ hoá hoặc gây thấm trong nhiều dạng nhũ tương hỗn dịch thuốc uống, tiêm và dùng ngoài. Có nhược điểm là rấ t dễ bị oxy hoá bởi tác dụng của không khí, ánh sáng, môi trường kiềm nên để bảo quản cần cho thêm các chất chống oxy hoá thích hơp. 2.2. Các chất nhũ hoá tổng hợp và bán tổng hợp

Các châ't nhũ hóa tổng hợp và bán tổng hợp ngày càng được sử dụng một cách rộng rãi hơn làm chất nhũ hoá, chất gây thâ'm, chất trung gian hòa tan, làm tá dược trong kỹ th u ật điều chế các nhũ tương, hỗn dịch, dung dịch và một sô' dạng thuốc khác. Nhìn chung so với các châ't nhũ hoá thiên nhiên, các chất này có ưu điểm nổi bật là thường có tác dụng nhũ hoá m ạnh và vững bền, ít chịu ảnh hưỏng của các yếu tô' bên ngoài như pH, nhiệt độ, vi khuẩn, nấm mốc hơn. Xét về cơ chế tác dụng nhũ hoá, có th ể sắp xếp th àn h hai nhóm lớn, gồm: - Các chất diện hoạt (chất nhũ hoá thực sự). - Các chất nhũ hoá ổn định. Mỗi nhóm trên bao gồm nhiều loại chất khác nhau về câu trúc và tính chất nên có thể sắp xếp th àn h nhiều phân nhóm. 2.2.1. Các chất diện hoạt Các châ't diện hoạt là một nhóm khá lổn của các hợp chất hoá học có thể thu được bằng các phương pháp tổng hợp hoá học hoặc chiết xuất từ nguyên liệu thực vật, động vật và khoáng vật. Đặc tính chung của tấ t cả các chất diện hoạt là chúng có khả năng hấp phụ trên bê m ặt phân cách pha và tạo thành một lớp đơn, đa phân tử hoặc các ion được định hướng làm thay đổi bản chất phân cực của lóp bề m ặt và giảm năng lượng bề m ặt giữa hai pha.

Các chất diện hoạt điển hình là những hợp châ't lưỡng thân, trong phân tử của chúng có chứa các nhóm thân nước và thân dầu: - Phần th ân nước của phân tử chất diện hoạt có momen lưõng cực tĩn h điện và thông thựờng được tạo nên bởi các nhộỉQ carboxyl (-COO), sulfit (-S O 2), mạch polyoxyethyfen và các nhóm khác. Trong thành phần các nhóm này thường chứa nitơ, đôi khi chứa phosphor hoặc lưu huỳnh. - Phần thân dầu của phân tử thường là gốc hydrocarbon không có momen lưỡng cực rõ rệt, vì vậy chúng có bản chất gần giống môi trường không hoặc ít phân cực. Gốc hydrocarbon có thể mạch thẳng hoặc mạch vòng (thường gặp n h ất là dẫn châ't của benzen và naphtalen). Phần th ân nước và th ân dầu của phân tử có thể liên kết trực tiếp với nhau như trong trường hợp kali oleat; hoặc cũng có th ể tách riêng nhau như trong phân tử ether polypropylen glycol oxyethylen hoá, hai nhóm phân cực nằm ỏ hai đầu, còn phần không phân cực nằm ỏ giữa. Đôi với distearat thì ngược lại, các nhóm thân dầu nằm ố hai phía của phân tử. Chỉ có các chất diện hoạt mà trong phân tử hai phần này không cân bằng nhau mới có khả năng làm giảm sức căng bề m ặt các chất lỏng, các pha và kết quả là làm giảm sức căng bề m ặt phân cách pha. Các chất diện hoạt dùng trong dược phẩm gồm 4 phân nhóm: - C hất diện hoạt cation. - Châ't diện hoạt anion. - C hất diện hoạt lưỡng tính. - C hất diện hoạt không ion hoá. G iá tr i câ n b ằ n g d ầ u - nước: Cân bằng dầu ~ nước (Hydrophyle Lipophyle Balance-HLB) là một con sô" cụ thể phản ánh mối tương quan giữa hai phần th ân dầu và thân nước của một phân tỏ chất diện hoạt. Khi phân tử chất diện hoạt không bị thay đổi cấu trúc hpá học và hoàn toàn tinh khiết thì giá trị này là một hằng sô'. Điều đó giải thích tại sao trong các tài liệu khác nhau ghi phần thập phân của giá trị HLB của cùng một châ't lại khác nhau. Do độ tin h khiết của m ẫu thử không đồng nhất. Theo hệ thống HLB của W.Griffin (1949) mỗi chất diện hoạt có một giá trị HLB n h ất định. Acid oleic có giá trị HLB thấp n h ất (1), còn n a tri laurylsulfat có giá trị HLB cao n h ất (40). T ất cả các chất còn lại có giá trị HLB nằm trong giới hạn từ 1 - 40. Trên cơ sỏ HLB người ta có thể xác định được khả năng sử dụng các chất diện hoạt.

Ví dụ: Giá trị HLB 3 -6 " *7- 9

ứng dụng của các chất diện hoạt Chất nhũ hoả cho nhũ tương N/D Chất gây thấm

8 - 13

Chất nhũ hóa cho nhũ tương D/N

13 - 15

Chất tẩy rửa

15 - 18

Chất hỗ trợ hòa tan.

Cần chú ý rằng giá trị HLB đặc trưng không chỉ cho chất diện hoạt m à còn có ý nghĩa đối với pha dầu. Giá trị HLB có thể xác định được bằng thực nghiệm hoặc tính toán theo công thức. Các chất có giá trị HLB bằng 7 không có tác đụng nhũ hoá. Giá trị HLB cho phép lựa chọn các chất nhũ hoá (hoặc hỗn hợp của chứng) thích hợp để điều chế nhũ tương D/N hoặc N/D. Dựa vào giá trị HLB của các chất nhũ hoá trong một hỗn hợp các chất nhũ hoá cùng loại và khác loại (cho nhũ tương cùng kiểu hoặc khác kiểu) cũng như kiểu nhũ tương muôn điểu chế, người ta có thế xác định được tỷ lệ các hợp phần trong hỗn hợp khi biết tổng khối lượng cần thiết để nhũ hoá của chúng. Cần chú ý rằng giá trị HLB của các chất diên hoạt không ion hoá không bị ảnh hưởng bởi sự có m ặt của các chất điện ly trong môi trường và giá trị HLB tính toán được theo công thức toán học đã không đề cập đến một đặc tính quan trọng trong phân tử châ't diện hoạt đó là câu trúc không gian của phần tử. Câu trúc không gian của phân tử chất diện hoạt có ảnh hưỏng rấ t lớn đến khả nảng tạo nhũ tương và độ vững bển của nhũ tương tạo thành. Vì vậy độ vững bền của một nhũ tương được điều chế nhờ châ't nhũ hoá có th àn h phần hoá học như nhau, giá tri HLB được tính toán như nhau nhưng có cấu trúc không gian khác nhau thì độ vững bền của nhũ tương thu được rấ t khác nhau. Ví dụ độ vững bền của nhũ tương điểu chế với glyceryl monooleat đồng phân cis thấp hơn nhiều so với nhũ tương điểu chế với đồng phân trans, mặc dù cả hai loại đồng phân này có cùng giá trị HLB như nhau. Giá trị HLB của một s ố hợp chất thông dụng Acid oleic

1.0

Span 85

1.8

Span 80

4,3

Span 60

Span 20

8,6

Tween 60

14,9

Tween 80

15,0

Tween 20

16,7

Natri oleat

20,0

Natri dodecyl (lauryl) sulfat

40,0

Các chất diện hoạt không ion hoá có độ bền vững cao dưới tác dụng của acid, kiềm và muô'i của chúng, có thể dễ dàng phôi hợp với đa sô' các dược chất và dung môi hữu cơ. Các ch â t d iên h o a t kh ôn g ion h oá tỉịôn g d u n g n h ấ t h iên nay: - Tween 20 (21,40,60,61,65,80,81) - Span 20 (40,60,65,80,85) - Các đường béo: sorbcster S-12 (-212,-312,-17,-217,-317,-18,-218) - Các mirj: mirj45 (49,51,52,53,59). Các e ster củ a trig ly c e rin với a c id béo: Từ 3 phân tử glycerin loại 2 phân tử nưóc th u được triglycerin. E ster hóa với các acid béo có mạch carbon chứa 16 - 18 nguyên tử carbon ở nhiệt độ 200°c. ở nhiệt độ thường thể chất giống sáp. Tác dụng nhũ hóa khá mạnh. E ster hóa 1 - 2 nhóm -O H của triậlycerin sẽ thu được chất nhũ hóa cho nhũ tương D/N. E ster hóa 3 nhóm -O H trỏ lên cho chất nhũ hóa tan trong dầu, cho nhũ tương N/D. 2.2.2. C á c chất nhũ hoá ổn định

Các p o ỉyo x yeth ylen glycol: Thường được gọi tắ t và viết tắ t là P.E.G, hoặc dưới nhiều tên quy ước như macrogol, carbowax,... Là những sản phẩm trùng hợp cao phân tử th u được bằng cách ngưng tụ oxyethylen với nước. Trọng lượng phân tỏ và lý tính của các sản phẩm thu được thay đổi tuỳ theo số" lượng của nhóm oxyethylen.

0 nhiệt độ thường, các sản phẩm có trọng lượng phân tử tru n g bình trong khoảng từ 200 - 700 có thể chất lỏng sóng sánh như dầu; các sản phẩm có trọng lượng trung bình >1000 có thể châ't từ mềm như vaselin đến rắn như sáp. Nhìn chung các P.E.G đều dễ hòa tan trong nưóc, nhưng có độ ta n giảm khi khối lượng phân tỏ tăng, ngoài ra còn dễ hòa tan trong cồn, cloroform, aceton nhưng không tan trong ether, các dầu béo và dầu khoáng. Có ưu điểm là vững bền về m ặt lý hoá, không dễ bị tác dụng của vi khuẩn, nấm mốc, không có m àu sắc, mùi vị và tác dụng riêng, không độc. Không phải là chất nhũ hoá thực sự nhưng là chất ổn định tốt đôì với nhũ tương, có tính th ân nước mạnh nên có khả năng gây thấm , biến dược chất rắ n sơ nước th àn h th ân nước và có khà năng hòa tan đối với nhiều dược chất ít tan trong nước. Vì vậy hay được dùng làm chất gây thấm , làm chất nhũ hoá và làm dung môi trong kỹ th u ậ t điểu chế các dạng hỗn dịch, nhũ tương và dung dịch thuốc. Ngoài ra còn được dùng làm tá dược trong các thuốc mỡ, thuốc đạn và thuốc viên. Các a lco l p o lyvin ylic: Là những sản phẩm trù n g hợp cao phân tử của alcol vinylic th u được bằng cách thủy phân polyvinyl acetat. Là bột màu trắng ngà, háo ẩm, vững bền ngoài ánh sáng.

Tan trong nước và glycerin. Độ tan giảm theo mức độ trù n g hợp. Dung dịch trong nước có sức căng bề m ặt thấp, pH gần trung tính và độ nhớt thay đổi, phụ thuộc vào nồng độ. Không tan trong cồn và các dung môi hữu cơ khác. Do đó, khả năng làm tăng độ nhớt, làm giảm sức căng bề m ặt của nước và tác dụng như một chất keo bảo vệ, không có tác dụng dược ỉý và mùi vị riêng đáng kể, các alcol polyvinylic hay được dùng làm chất gây thấm và chất nhũ hoá trong kỹ th u ậ t điều chế các hỗn dịch và nhũ tương thuốc uống, tiêm và dùng ngoài. Đặc biệt hay dùng trong kỹ th u ậ t điều chế Gác dạng dung dịch, hỗn dịch và nhũ tương, thuốc nhỏ m ắt vì các chất này hoàn toàn trơ về m ặt hoá học, có độ tinh khiết cao, có thể diệt khuẩn được và thích hợp vối các niêm mạc mắt, giúp cho sự phục hồi nhanh chóng các tổn thương về m ắt và làm cho thuốc tiếp xúc lâu hơn vói niêm mạc mắt. Để sử dụng vào các mục đích nói trên, thường dùng các loại alcol polyvinylic có độ nhớt lớn. (chứa khoảng 10 - 15% gốc acetyl chưa bị thủy phân) chỉ cần dùng với nồng độ khoảng 2 - 5% là đã gây được tác dụng mong muôn. Các d ẫ n c h ấ t củ a cellulose: Cellulose là một polysaccharid Irùng hợp cao phân tử, mỗi phân tử được cấu tạo bởi hàng ngàn đơn vị glucose ngưng tụ. E ther hoá một sô" nhóm OH tự đo có trong phân tử của cellulose vói các chất khác nhau sẽ được các loại dẫn chất có nhiều tính chất giống vói các chất keo thiên nhiên (gôm, chất nhầy) nhưng có ưu điểm: tinh khiết, vững bền trong một phạm vi pH rộng hơn, ít bị tác dụng của vi khuẩn, nấm mốc, ít chịu ảnh hưởng của nhiệt độ nên có thể tiệt khuẩn mà không bị hỏng. Do có các ưu điểm nói trên, các châ't này hay được dùng làm chất gây thấm, nhũ hoá trong các dạng hỗn dịch và nhũ tương để uống, tiêm và dùng ngoài, làm tá dược trong lliuôc viên, thuốc m3 (kể cả thuốc m3 tra mắt). Hay dùng nh ất là methylcellulose (MC, celacol), hydroxymethyl cellulose (Natrosol 250), carboxymethylcellulose (CMC), NaCMC (Edifas, Cellosize), carboxypolymethylencelluỉose (Carbopol), ... Một số trong các dẫn chất này tan trong nước tạo ra dịch keo có pH gần tru n g tính và độ nhót phụ thuộc vào loại dẫn chất, nồng độ của dẫn chất có trong dung dịch, pH và nhiệt độ. Các đẫn chất có mức độ ether hoá khác nhau sẽ có độ hòa tan khác nhau trong nước và dung dịch sẽ có độ nhớt khác nhau. Nhìn chung độ hòa tan giảm khi tăng nhiệt độ. Nhưng để hòa tan nhanh có thể làm cho các chất này thấm nước và trương nở nhanh bằng cách đun nóng, sau đó làm lạnh ngay đồng thời khuấy trộn liên tục cho tới khi th u được một dịch th ể đồng nhất. Các chất này không tan trong các dung môi hữu cơ như ether, cloroform, cồn cao độ, nhưng tan ngay trong các hỗn hợp cồn và nưóc. Bị kết tủ a bỏi tan in và muối của các acid vô cơ. Các dẫn chất carboxymethyl của cellulose dễ hòa tan cả trong nưốc lạnh và nước nóng, tạo dung dịch rấ t vững bền và tích điện âm. Nhưng không có khả năng

làm giảm sức căng bề m ặt của nước nên chỉ hay được dùng làm chất ổn định, tăng độ nhớt trong các hỗn dịch và nhũ tương thuốc. Khi gặp tác dụng của các acid m ạnh, các dẫn chất này 8ẽ k ết tủ a dưới dạne acid glycolic và tạo muối không ta n với các iọn kim loại nặng, nhưng không bị kết tủa bởi tanning 2.3.

Các chất nhũ hoá thể rắn ở dạng hạt nhỏ

Là những chất rắn không ta n trong nước và dầu, dưới dạng bột rấ t mịn. Muôn có tác dụng nhũ hoá, kích thước của các tiểu phân bột phải bé hđn rấ t nhiều lần kích thước các tiểu phân pha phần tán của nhũ tương. Loại chất nào dễ thấm nưâc hơn dầu sẽ cho nhũ tương D/N, dễ thấm dầu hơn nưốc sẽ cho nhũ tương N/D. Những chất khả năng thấm nước và dầu như nhau thì nếu trộn chất nhũ hoá với pha nào trước thì pha đó sẽ là môi trường phân tán của nhũ tương. Hay dùng n h ất là bentonit, magnesi alum ini silicat (veegum), hectorit, cellulose bột siêu mịn. Ngoài các chất nhũ hoá và hỗn hợp của chúng nói trên, hiện nay người ta còn điều chế sẵn một số sản phẩm dưới tên gọi là sáp nhũ hoá dùng làm tá dược cho một số dạng thuốc có cấu trúc nhũ tương và mỹ phẩm. Ví dụ: Sản phẩm

Thành phần tan trong dầu

Thành phần tan trong nước

Sáp nhũ hoá (anionic)

Alcol cetostearylic

Natri dođecyl (lauryl) sulfat

Sáp nhũ hoá cetrimid (cationic)

Alcol cetostearylic

Cetrimid (hexadecyl amoni bromid)

Sáp nhũ hoá cetomacrogol (norvionic)

Alcol cetostearylic

Cetomacrogol (polyoxyethylen monohexadecyl ether)

trimethyt

III. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN s ự HỈNH THÀNH, ĐỘ Ổ n ĐỊNH VÀ SINH KHÀ DỤNG CỦA NHŨ TƯƠNG THUỐC

Có rấ t nhiều yếu tố ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến sự h ình -thành, độ ổn định và sinh khả dụng của nhũ tương thuốc. Một sô" yếu tô" thuộc về bản ch.ất vein có của hai pha (sức căng bề m ặt của hai pha, độ nhớt của hai pha). Một số yếu tố có liên quan đến kỹ th u ậ t điều chế và lựa chọn chất nhũ hóa (kích thước các tiểu phân, cưòng độ và thòi gian tác dụng của lực gây phân tán, tran g th iết bị...). Một số yếu tô" khác có tính chất ngoại lai (nhiệt độ trong quá trìn h nhũ hóa và bảo quản th àn h phẩm ...), th iết bị và phương pháp nhũ hóa v.v... Chúng ta hãy xem xét một số yếu tô" chính: 1. Ảnh hưỏng của sức căng bề mặt phân cách pha

Sức căng bề m ặt phân cách pha trong nhũ tương là một yếu tô' h ết sức quan trọng, nó quyết định sự hình thành, độ bền vững của nhũ tương và kích thước của các tiểu phân phân tán.

Sự tạo thành các nhũ tương luôn luôn kèm theo sự hấp thụ năng lượng cơ học. Bề m ặt được tạo ra mang năng lượng tự do mà năng lượng này phụ thuộc chủ yếu vào tổng diện tích bề m ặt tiếp xúc và sức căng bề m ặt giữa hai pha : 4 Trong đó:

8~ơ £: Năng lượng bề m ặt tự do (N.m) ơ : Sức căng bề m ặt phân cách (N/m) s : Tổng diện tích bề m ặt phân cách pha (m2)

Từ hệ thức trên chúng ta thấy diện tích bề m ặt càng lớn bao nhiêu thì năng lượng tự do càng lớn bấy nhiêu và năng lượng chủ yếu được tập trung trên bề m ặt phân cách pha. Một hệ phân tán như vậy sẽ không bền về m ặt nhiệt động học và trong đó sẽ tự xảy ra các quá trình có xu hưổng làm giảm năng lượng bề m ặt tự do mà chủ yếu là quá trình tập hợp của các tiểu phân phân tán có kích thước bé thàn h các tiểu phân có kích thước lớn hơn và,dần dần nhũ tương sẽ bị phá hủy tách th àn h hai lớp. Trong quá trình hình thành nhũ tương, diện tích bề m ặt phân cách pha tăng lên rấ t lổn (đến hàng triệu lần), diện tích này càng lớn chứng tỏ sự phân tán càng cao (kích thước các tiểu phân phân tán càng bé). Năng lượng bề m ặt tự do càng lổn thì nhũ tương càng khó hình thành và kém vững bền. Vì vậy, để giảm năng lượng tự do xuống mức thấp nhất, biện pháp duy n h ất là làm giảm sức căng bề m ặt phân cách pha. Đe nhũ tương có độ bền vững cần thiết, giữ được mức độ phân tán đã đạt được, phải làm giảm sức căng bề m ặt phân cách pha, cũng có nghĩa là làm giảm năng lượng bể m ặt tự do đến giá trị tối thiểu. Trong thực tế, để thực hiện được điều đó ngưòi ta sử dụng các chất diện hoạt. Vì vậy, việc lựa chọn các chất diện hoạt thích hợp cho nhũ tương cần điều chế là một việc rấ t quan trọng. Ngoài các yêu cầu đối vói các chất nhũ hóa nói chung ra, các chất nhũ hóa diện hoạt cần phải đảm bảo đặc tính là trong câu trúc phân tử của chúng có các nhóm phân cực và không phân cực có khả năng làm giảm sức căng bề m ặt phân cách pha xuốhg đến 5 dyn/cm (trong trường hợp lực gây phân tán yếu) với một lượng tối thiểu t h í c h hợp c h ấ t n h ũ h ó a . 2. Ảnh hưỏng của chất nhũ hóa

Chất nhũ hóa có một ảnh hưởng đặc biệt quan trọng vì không chỉ có khả năng gây phân tán mà còn quyết định kiểu nhũ tương sẽ hình thành. Chất nhũ hóa là chất có cấu tạo phân tử và -tính chất lý hóa đăc biệt thường có một phần th ân dầu và một phần thân nước. Do đó khi được cho thêm với một nồng độ rấ t nhỏ vào hai pha lỏng không đồng ta n đầu và nước và tác dụng lực gây phân tán để tạo ra nhũ tương, thì phân tử các chất này có khả năng định hướng và sẽ tập trung lên trên các bể m ặt tiếp xúc được tạo ra giữa dầu và nước, làm giảm sức căng bề m ặt này, đồng thời tạo ra một m àng mỏng liên tục đơn, đa phân tử hoặc ion đứng tru n g gian giữa dầu và nước, và cong vòng cung về phía pha lỏng nào mà nó dễ hòa tan hoặc dễ thấm hơn, giông như một lớp áo bao lấy các tiểu

phân của pha phân tán, từ đó tạo th àn h nhũ tương. Lốp áo này thường có độ bền cơ học n h ất định và trong nhiều trường hợp còn mang điện tích tạo ra giữa các tiểu phân một lực đẩy tĩnh điện có tác dụng cản trỏ 6ự tập hdp và kết tụ các tiểu phồn th ành giọt to hơn, dẫn đến sự tách lốp nhũ tươĩig. Ngoài một sô" chất nhũ hóa còn làm cho nhũ tương vững bền do có khả .năng làm tăng độ nhớt của môi trưòng phân tán trong nhũ tương. Hầu hết các chất nhũ hóa ổn định có khả năng hydrat hóa hoặc trực tiếp làm giảm sức căng bề m ặt phân cách pha và làm thay đổi độ nhốt của môi trường phân tán, điểu đó không chỉ giúp cho nhũ tương hình th àn h và ổn định mà còn ở một chừng mực n h ất định nó làm thay đổi đặc tính sinh khả dụng của chế phẩm. Quá trìn h h ydrat hóa của m ạng chất nhũ hóa bao quanh các tiểu phân phân tán .có tác dụng làm tăng tốc độ hấp th u dược chất có m ặt trong pha phân tán và làm tăng tỷ lệ dược chất được hấp th ụ trên tổng lượng dược chất có trong chê phẩm. Các chất diện hoạt làm giảm sức căng bề m ặt phân cách pha do đó chúng làm thay đổi hệ sô' phân bố và hệ số khuếch tán dược chất trong cả hai pha vì vậy mà mức độ giải phóng dược chất và tốc độ hấp thu tăng lên. 3. Ảnh huỏng của lớp điện tích cùng dấu xung quanh các tiểu phân pha phân tán

Trong hầu hết các nhũ tương lỏng, xung quanh các tiểu phân pha phân tán đều mang một lớp điện tích cùng dấu. Lớp điện tích này được tạo ra bởi: - M àng chất nhũ hóa xung quanh các tiểu phân pha phân tán có khả năng hydrat hóa. - Khi dùng các chất nhũ hóa ion hóa. - Các tiểu phân pha phân tán có khả năng hấp phụ các ion tồn tại tự do trong môi trưòng p h ân tán. Các tiểu phân này có cùng bản chất nên chúng chỉ hấp phụ các ion cùng loại dương hoặc âm. Theo thuyết DLVO (Dejagine-Landau-Vervey-Overbek) các tiểu phân pha phân tán trong nhũ tương đồng thời chịu hai lực tác động: - Lực h ú t Van der Waals. - Lực đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân mang điện tích cùng dấu. Hai loại lực này đồng thời xuất hiện khi các tiểu phân pha phân tán sát nhau, do kết quả của chuyển động Brown của các tiểu phân pha phân tán trong môi trường phân tán, chúng không phụ thuộc lẫn nhau và có nguồn gốc khác nhau. Mức độ tương tác giữa các tiểu phân để dẫn đến sự tập hợp các tiểu phân bé thàn h các tiểu phân lớn hơn được xác định bởi tổng hợp của hai loại lực này và có tính đến khoảng cách giữa các tiểu phân. Nếu lực Van der Waals lớn hơn lực đẩy trong mọi khoảng cách thì nhũ tương sẽ không bển và dễ dàng phân lóp. Ngược lại, hàng rào năng lượng chông lại sự va chạm giữa các tiểu phân làm chúng khó tập hợp lại với nhau.

Khi trị số hàng rào năng lượng cân bằng với sự thay đổi năng lương động học của các tiều phân keo (năng lượng nhiệt'kT) quá trìn h phân lốp nhũ tương xảy ra rấ t chậm nhưng không tránh khỏi.' Nếu hàng rào năng lượng lớn hơn kT quá trình phân lớp thực tế không xảy ra. Nhũ tương riiít bền và ổn định ỉâu dài. 4. Ảnh hưởng của độ nhớt môi trường phân tán

Nhũ tương càng vững bền khi môi trường phân tán có độ nhót càng lớn. Vì độ nhót của môi trưòng phân tán càng lớn, sự chuyển động của các tiểu phân của pha phân tán càng giảm nên xác suất chúng va chạm, tiếp xúc nhau để kết hợp thành hạt lớn dần, rồi tách hẳn th àn h lớp riêng cũng giảm đi. Các thuôe md, thuốc đạn, thuốc trứng chế dưới dạng nhũ tương kiểu N/D thường rấ t vững bền, chính do môi trường phân tán trong các nhũ tương này là những thể mềm (hoặc gần như rắn). Trong kỹ th u ậ t điều chế, để tăng độ vững bền của các nhũ tương lỏng kiểu D/N thường cho thêm các chất có khả năng làm tăng độ nhót của môi trường phân tán như siro, glycerin, sorbitol, polyoxyethylen glycol, propylen glycol, alcol polyvinylic, các chất keo thân nước như các loại gôm, các chất nhầy, pectin, thạch, gelatin, các dẫn chất của cellulose hoặc các chất rắ n ở dạng h ạ t rấ t nhỏ như bentonit... Còn để tăng độ nhớt trong các nhũ tương lỏng kiểu N/D thường dùng các xà phòng kim loại hoá trị hai trỗ lên. 5. Ảnh hưởng của tỷ trọng hai pha

Nhũ tương càng dễ hình thành và vững bền khi hai pha có tỷ trọng gần bằng nhau (nói cách khác là hiệu sô' tỷ trọng giữa chúng càng gần bằng không). Ngược lại nếu hai pha có tỷ trọng khác nhau, nhũ tương thu được sẽ không vững bền và tùy theo pha phân tán có tỷ trọng nhỏ hơn hay lớn hơn tỷ trọng của môi trường phân tán, các tiểu phân của pha phân tán sẽ nổi lên bề m ặt hoặc lắng xuống đáy bình đựng nhũ tương. Điều này xảy ra càng nhanh khi sự khác nhau về tỷ trọng giữa hai pha càng ldn. Ví dụ: Nhũ tưđng thu được bằng cách lắc dầu với nước hoặc bromoform với nước thường không vững bền. Ngay sau khi ngừng lắc, trong nhũ tương thứ nhất dầu tách ra nổi lên bê' m ặt, còn nhũ tương thứ hai bromoform lắng xuống đáy chai vì dầu có tỷ trọng nhỏ hơn nước, còn bromoform có tỷ trọng lớn hơn nước. Nhưng nếu lắc dầu hướng dương với cồn 60° ta sẽ thu được một nhũ tương bền vì hai chất lỏng này có tỷ trọng gần như nhau. Hiện tượng tách riêng hai pha trong nhũ tương có thể giải thích như sau: Mỗi tiểu phân của pha phân tán tirong nhũ tương chịu tác dụng của hai lực ngược chiều nhau: trọng lực kéo xuống và lực đẩy Archimede. Biết tỷ trọng của pha phân tán (d j.'cu a môi trường phẩn tán (da) và thể tích của tiểu phân phân tán (V) sẽ có thể suy ra trọng lực của tiểu phân và lực đẩy Archimede. G = Vdjg

và

P = Vd2g

Và lực hợp thành: R = G - p = V(dr d^g Nhu' vậy:

- Nếu d!>d2 tiểu phân phân tán sẽ lắng xuông với một tốc độ càng nhanh khi hiệu số đr d2 càng lớn. - Nếu d t < d2 tiểu phân tán sẽ nổi lên bề mặt. - Nếu đj = d2 tiểu phân tán sẽ ỏ trạng thái cân bằng bất định và nhũ tương thu được trong trường hợp này sẽ vững bền. Hệ thức sau đây của Stockes cũng phản ánh một cách tóm tắ t một số yếu tô" ảnh hưởng đến sự bền vững của nhủ tương (hệ phân tán cơ học) vừa được phân tích ở trên:

ĩlliỉl 9ĩj

Trong đó: V: vận tốc tách các tiểu phân pha phân tán khỏi môi trường phân tán d,: tỷ trọng của pha phân tán d2: tỷ trọng của môi trường phân tán r : bán kính của tiểu phân pha phân tán T Ị : độ n h ớ t c ủ a m ô i trư ờ n g p h â n tá n

g: gia tốc trọng trường Nhũ tương càng bền vững khi vận tốc tách của các tiểu phân pha phân tán càng nhỏ. Do đó từ hệ thức trên ta có thể rú t ra rằng nhũ tương càng ổn định vững bền khi kích thước tiểu phân pha phân tán và hiệu số tỷ trọng giữa hai pha càng nhỏ, độ nhớt của môi trường phân tán càng lớn. Tuy nhiên hệ thức trên chỉ đúng khi các tiểu phân phân tán có kích thước rấ t đều nhau và có dạng hình cầu. 6. Ảnh hưỏng của nổng độ pha phân tán

Nhũ tương càng vững bền khi nồng độ của pha phần tán càng nhỏ. Điều này có thể giải thích là khi pha phân tán chiếm nồng độ nhỏ trong nhũ tương, sô' lượng các tiểu phân phân tán trong một thể tích nhũ tương sẽ ít hơn nên khoảng cách giữa chúng sẽ lớn hơn và do đó khả năng kết hợp giữa chúng dưới tác dụng của sức căng bề m ặt để tách lóp riêng cũng giảm đi. Làm thực nghiệm chế hai nhũ tương kiểu D/N với nồng độ dầu khác nhau: nhũ tương thứ n h ất bằng cách lắc 0,2 ml dầu với 1 lít nước, nhũ tương thứ hai 2 ml dầu với 1 lít nước, k ết quả chọ thấy nhũ tương thứ n h ấ t tương đối vững bền, còn nhũ tượng thứ hai sự tách lốp xảy ra nhanh, chính là vì trong nhũ tương thứ hai dầu chiếm nồng độ tương đối lớn nên khoảng cách giữa các tiểu phân phân

tán nhỏ hơn trong nhũ tương thứ nhất. Phần lớn các nhũ tương thuốc là những nhũ tương đặc, pha phân tán thường chiếm nồng độ từ 2 - 50% (cá biệt có trưòng hợp tới 80 - 90%) nên khi điều chế thường cần có các chất nhũ hóa thích hợp mới dễ dàng thu được các nhũ tương đạt một độ bền vững nhất định. 7. Ảnh hưỏng của phuung pháp phối hợp chất nhũ hóa

Có 4 phương pháp thông dụng để phối hợp chất nhũ hóa vào nhũ tương: - . Hòa tan vào nước. - Hòa tan vào dầu. - Tạo chất nhũ hóa trên bế mặt phân cách pha trong quá trình phối hợp hai pha. -

Phối

hợp

từng phần châ't

n h ũ h ó a v ào m ộ t tro n g

hai

pha.

P h ư ơ n g p h á p th ứ n h ấ t: Chất nhũ hóa được hòa tan vào nưóc, sau đó trong quá trìn h khuấy trộn người ta thêm dần dầu. Thông thường phương pháp này cho nhũ tương D/N. Nếu muôn thu được nhũ tương N/D thì dầu được thêm vào dung dịch nước của chất nhũ hóa đến chừng nào xảy ra hiện tượng đảo pha hoặc thêm dần dung dịch chất nhũ hóa vào pha dầu. P h ư ơ n g p h á p th ứ hai: Ngược lại, chất nhũ hóa được hòa tan trong dầu, nhũ tương N/D sẽ được tạo thành khi thêm dần nưóc đồng thời sử dụng lực gây phân tán. Nếu muôn thu được nhũ tương D/N thì quá trình thêm nước được tiến hành cho đến ch ừng nào xảy ra hiện tượng đảo pha hoặc thêm dần từng lượng nhỏ đung dịch dầu của chất nhũ hóa vào nước. Tuy nhiên giá trị HLB (cân bằng dầu nưốc) của các châ't nhũ hóa không đổi nên thông thường phương pháp thứ nhất cho nhũ tương D/N và phương pháp thứ hai cho nhũ tương kiểu N/D. Kết quả thực nghiệm chứng tỏ khi áp dụng phương pháp thứ hai thường cho nhũ tương tốt hơn, kích thước các tiểu phân phân tán thường bé hơn và đồng đều hơn. P h ư ơ n g p h á p t h ứ ba: Tạo chất nhũ hóa trên bề m ặt phân cách pha trong quá trìn h phôi hợp hai pha là phương pháp thưòng rấ t hay dùng cho các nhũ tương được hình thành, ổn định bằng xà phòng. Xà phòng được tạo ra chủ yếu do các phản ứng hóa học xảy ra trên bề m ặt phân cách pha do các acid béo tan trong dầu và kiềm tan trong pha nưổc. Khi phôi hợp hai pha trên bề m ặt phân cách pha, xà phòng được tạo ra làm cho nhũ tương ổn định. Tùy thuộc vào bản chất của xà phòng tạo ra mà có thể thu được nhũ tương D/N hoặc N/D. Trong đa sô' các trường hợp, phương pháp này cho nhũ tương râ't bền vững và kích thước của tiểu phân phân tán thưòng rấ t bé. Thực nghiệm chứng tỏ rằng với nhũ tương dầu olive trong dung địch nước natri oleat, khi nhũ tương được điều chế bằng cách hòa n a tri oleat vào pha nước thì chỉ khoảng 48% các giọt phân tán có kích thựớc

Sách bào chế đại học Dược Hà Nội PDF

Short Description

Description

Comments

Video liên quan

Bài Viết Liên Quan

Lãi suất quá hạn của ngân hàng Vietcombank

Cách học tốt môn Toán 10

Kho sách Google Drive

Người Hàn học như thế nào

Các trường Trung học cơ sở ở Đà Nẵng

Tinh dầu kích thích mọc tóc tốt nhất

Công ty cổ phần tập đoàn tiếng Anh là gì

Thư viện sách TPHCM

Thép cây Tiếng anh là gì

Tên các trường Cao đẳng bằng tiếng Trung

Toplist

Top 10 thuyết trình về tái chế chai nhựa

Top 9 app đếm giờ học trên máy tính

Top 8 phim đam mỹ h

Top 8 bài hát về nước cho trẻ mầm non

Top 8 phần mềm chiếu màn hình điện thoại lên tường

Top 9 viết đoạn văn bằng tiếng trung về du lịch 2022

Top 10 bảng giá hình xăm mini

Top 9 hình xăm hồ ly 9 đuôi hợp với tuổi nào

Top 8 bảng chữ cái tiếng nhật hiragana và katakana 2022

Bài mới nhất

Công thức tính trung bình điều hòa của 5 số năm 2024

Hướng dẫn vào trang sv it ko bị lỗi 4040 năm 2024

Ad là gì trong liên minh huyền thoại năm 2024

Nuôi cấy mô thực vật là gì năm 2024

Lỗi không đăng nhập được account google trên chrome năm 2024

Bài 166 sgk toán 6 tập 2 trang 65 năm 2024

Máy tập cơ phòng gym tiếng anh gọi là gì năm 2024

Dự báo thời tiết thanh hóa 4 ngày tới năm 2024

Bài tập về công cơ học vật lý 8 violet năm 2024

Bột ăn dặm nào tốt cho trẻ 5 tháng năm 2024

Chủ đề