Hygiene hypothesis là gì

1. Thế nào là Probiotic? Phân biệt Probiotic, Prebiotic và Synbiotic.

Prebiotic là các chất xơ cơ thể không tự tiêu hóa được, được xem là nguồn thức ăn cho các vi khuẩn sống có lợi, kích thích sự tăng trưởng của nhóm các vi khuẩn này [1]. Những prebiotic thông dụng được sử dụng rộng rãi có thể kể đến như inulin, oligofructo, oligogalacto và lactulose.

Probiotic (men vi sinh) lại đề cập đến các chủng vi khuẩn sống trong đường tiêu hóa. Các vi khuẩn này được gọi là các vi khuẩn tốt vì giúp cơ thể bảo vệ và chống lại một số các vi khuẩn có hại, nấm và virus. Nếu được ăn hoặc uống với một lượng phù hợp sẽ tạo ra tác động có lợi cho sức khỏe [2]. Các loại probiotic thường được dùng nhất là chủng Lactobacilli và bifidobacteria, có thể có cả nấm men Saccharomyces boulardii.

Synbiotic: là sản phẩm kết hợp cả prebiotic và probiotic.

1. Tại sao cơ thể xuất hiện các bệnh dị ứng - Giả thuyết vệ sinh (hygiene hypothesis) là gì?

Từ nửa đầu thế kỷ thứ 20, tỉ lệ các bệnh dị ứng có xu hướng tăng cao, dẫn đầu là bệnh viêm mũi dị ứng, tiếp theo là hen suyễn và dị ứng thực phẩm [13]. Người ta vẫn chưa xác định được chính xác và đầy đủ các yếu tố môi trường nào gây ra tình trạng dị ứng.

Giả thuyết vệ sinh (hygiene hypothesis) được đưa ra lần đầu tiên bởi David P. Strach một giáo sư chuyên ngành dịch tễ học - vào cuối những năm 1980, cho rằng việc giảm tiếp xúc, chạm trán với các loại vi sinh vật từ khá sớm có thể là nguyên nhân dẫn đến hệ miễn dịch sẽ ngưng chiến đấu như chức năng vốn có của chúng [3]. David P. Starch quan sát thấy rằng những những đứa trẻ trong các gia đình lớn có đông thành viên sẽ ít gặp tình trạng sốt hoa cỏ (Hay fever) hơn bởi vì chúng đã được phơi nhiễm với mầm bệnh từ anh chị em của chúng từ rất sớm. Vào cuối những năm 1990, một nghiên cứu khác của Tiến sĩ Erika von Mutus tiến hành so sánh tỉ lệ dị ứng và bệnh hen suyễn của trẻ em giữa Tây Đức và Đông Đức đã cho kết quả trái ngược hoàn toàn với giả thiết ban đầu đặt ra, rằng những đứa trẻ sống tại các khu vực ô nhiễm ở vùng Đông Đức (nơi có điều kiện sống bẩn và chất lượng cuộc sống tệ hơn) lại có tỉ lệ các ca dị ứng và hen suyễn thấp hơn những đứa trẻ sống tại Tây Đức. Cũng tương tự, nhiều nghiên cứu khác được thực hiện sau đó cũng cho thấy những đứa trẻ sống tại các nước đang phát triển có tỉ lệ bệnh dị ứng và hen suyễn thấp hơn những đứa trẻ sống tại các nước phát triển. [4]

Trong cơ thể, sự cân bằng nội mô miễn dịch phụ thuộc chủ yếu vào hệ vi khuẩn đường ruột. Mặc dù chưa giải thích được hoàn toàn tất cả các trường hợp quan sát được và đưa ra được các hướng dẫn để hạn chế tình trạng dị ứng, giả thuyết vệ sinh (hygiene hypothesis) gợi ý về việc bổ sung chế độ ăn uống trước và sau khi sinh để giúp phòng ngừa các bệnh dị ứng bằng cách sửa đổi thành phần vi khuẩn đường ruột từ sớm.

1. Vai trò của hệ vi khuẩn đường ruột trong việc tạo ra tác dụng bảo vệ miễn dịch như thế nào?

Mối liên quan dịch tễ giữa việc giảm phơi nhiễm với vi khuẩn và bệnh dị ứng được ủng hộ bởi các nghiên cứu tiến hành trên động vật, rằng tiếp xúc sớm với vi khuẩn gây bệnh hoặc không gây bệnh có thể giúp ngăn ngừa hoặc điều chỉnh các đáp ứng dị ứng [5]. Hệ vi khuẩn ruột tạo ra tác dụng bảo vệ miễn dịch đặc hiệu thông qua các con đường phức tạp bên trong (thậm chí có thể vượt ra ngoài) mô bạch huyết tại ruột (gut-associated lymphoid tissue (GALT)), cơ quan miễn dịch lớn nhất ở người.

Tác dụng bảo vệ miễn dịch bao gồm điều chỉnh việc sản xuất các kháng thể IgA, tạo ra các tế bào đuôi gai (dendritic cell) và quần thể các tế bào T điều hòa (regulatory T cells), sản xuất các cytokine điều hòa miễn dịch như IL10 và các yếu tố tăng trưởng beta (transforming growth factor (TGF) beta [6]. Những cơ chế này dường như giúp ức chế quá trình viêm, tăng cường cơ chế hàng rào ruột và làm giảm nguy cơ xảy ra các đáp ứng miễn dịch không phù hợp.

Nói về tác dụng bảo vệ của hệ vi khuẩn ruột lên các đáp ứng miễn dịch không phù hợp thì không thể không nhắc đến Oral Tolerance. Oral Tolerance là khái niệm để chỉ khả năng của hệ miễn dịch nhận biết được các chất thu nạp thông qua hệ tiêu hóa (như thức ăn), từ đó làm giảm đáp ứng miễn dịch không cần thiết đối với các chất này. Trong những tháng đầu đời, cơ thể trẻ có một sự thay đổi lớn khi dịch chuyển từ môi trường vô trùng trong tử cung sang môi trường đầy vi trùng ở bên ngoài với hơn 1014 vi sinh vật, vượt xa tổng số tế bào chủ ở người. Trong cùng một thời gian, hệ thống miễn dịch sơ sinh chưa trưởng thành về chức năng cũng phải phát triển để đạt cân bằng, giúp bảo vệ cơ thể và đáp ứng khả năng miễn dịch. Các nghiên cứu cho thấy khi trẻ phải tiếp xúc với sữa hay thức ăn lần đầu tiên, nếu không có hệ vi khuẩn ruột thì không thể tạo ra được Sự dung nạp qua đường miệng (oral tolerance) [7].

1. Vậy tác dụng của prebiotic và probiotic thực sự là gì?

Cơ chế chính xác chưa được biết rõ. Tuy nhiên, cả prebiotic và probiotic đều có khả năng ảnh hưởng lên sự phát triển miễn dịch thông qua nhiều con đường khác nhau, được điều chỉnh bởi yếu tố môi trường và yếu tố từ cơ thể vật chủ. Sự khác biệt trong việc bổ sung probiotic như sử dụng chủng nào, liều bao nhiêu, thời gian sử dụng, tuân thủ sử dụng hay đường sử dụng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả trên lâm sàng.

Prebiotic Thành phần carbonhydrat từ prebiotic là chất nền cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn, nó kích thích có chọn lọc lên sự tăng trưởng và/hoặc hoạt động của các thành phần có lợi trong hệ vi khuẩn ruột, đặc biệt là các lợi khuẩn Bifido (Bifidobacteria) [8, 9]. Do đó các prebiotic, ít nhất là theo lý thuyết, có thể có tác dụng toàn diện lên cộng đồng vi khuẩn ruột hơn là chỉ bổ sung một chủng lợi khuẩn đơn lẻ. Ngoài ra, tác dụng miễn dịch cũng có thể được giải thích thông qua trung gian là các sản phẩm lên men của prebiotic.Vi khuẩn đường ruột lên men prebiotic để tạo ra các chuỗi acid ngắn (SCFAs) có tác dụng kháng viêm trực tiếp [10]. SCFAs cũng thúc đẩy tính toàn vẹn của ruột bằng việc tăng cường tăng sinh và biệt hóa tế bào biểu mô ruột [11]. Các nghiên cứu khác trên người và động vật cũng gợi ý đến tác dụng của prebiotic lên miễn dịch niêm mạc (mucosal immunity) và miễn dịch hệ thống (systemic immunity). Cơ chế cụ thể và chính xác có lẽ vẫn cần thêm nhiều nghiên cứu nữa để khẳng định.

Dữ liệu về việc prebiotics giúp phòng ngừa các bệnh dị ứng rất hạn chế. Một nghiên cứu tổng quan cho thấy sử dụng prebiotic không có tác dụng trong sự phát triển của bệnh hen suyễn (2 nghiên cứu, 226 trẻ sơ sinh) nhưng lại có hiệu quả trong bệnh eczema (4 nghiên cứu, 1218 trẻ sơ sinh) [12]. Cần tiến hành các nghiên cứu sâu hơn, đặc biệt là trên các đối tượng mục tiêu (trẻ có nguy cơ so sánh với trẻ có nguy cơ thấp), về hiệu quả của prebiotics lên sự phát triển của các bệnh dị ứng nói chung trước khi quyết định cho sử dụng prebiotic thường xuyên để phòng bệnh dị ứng.

Probiotic Nhiều cơ chế đã được đưa ra để giải thích tác dụng tiềm tàng của probiotic dựa vào bằng chứng từ các nghiên cứu in vitro và trên mô hình động vật [12]. Probiotic có thể trực tiếp thay đổi thành phần vi khuẩn đường ruột hoặc có thể tác động gián tiếp lên sản phẩm từ vi sinh vật, thành phần thực phẩm hoặc bằng cách điều chỉnh hệ thống miễn dịch của người. Người ta nhận thấy vi khuẩn đường ruột có thể làm giảm viêm cục bộ [8], có thể ổn định tính toàn vẹn của hàng rào ruột [9]. Một số chủng vi khuẩn Lactobacilli và bifido có thể ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch thông qua tác động lên tế bào ruột, tế bào trình diện kháng nguyên, tế bào T điều hòa, tế bào T và B. Tuy nhiên, hiện vẫn chưa rõ làm sao để giải thích được từ những quan sát nêu trên dẫn đến hiệu quả trên lâm sàng? Người ta cũng không biết mức độ tác dụng của một chủng cụ thể liệu có tương đương với một chủng khác hay thậm chí là trong cùng một loài? Vì vậy vẫn cần nhiều nghiên cứu hơn để làm rõ những vấn đề này.

Một số các nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên được thực hiện để đánh giá tác dụng phòng dị ứng của probiotic [9, 10, 50]. Các nghiên cứu này chủ yếu nhìn vào các kết quả sớm thu được từ các bệnh dị ứng như eczema và dị ứng thực phẩm liên quan đến IgE. Phần lớn kết quả các nghiên cứu không cho thấy probiotic có thể làm giảm dị ứng thực phẩm và bệnh dị ứng nói chung.

Một phân tích tổng hợp từ năm 2012 [11] cho thấy điều trị bằng probiotic có thể làm giảm tỉ lệ mắc bệnh eczema đến 21% (RR 0.79, 95%, Cl 0.71 0.88). Tuy nhiên, tác dụng này chỉ xuất hiện trong 2 năm đầu tiên và bị mất đi khi trẻ lên 4 tuổi. Một phân tích tổng hợp khác vào tháng 2/2014 cũng có phát hiện tương tự [16].

Đối tượng sử dụng: Bệnh dị ứng thường biểu hiện trong những tháng đầu đời của trẻ [12]. Vì vậy chiến lược phòng bệnh được tập trung vào thời kỳ mang thai hoặc ngay sau khi sinh. Các giải pháp phòng ngừa có thể nhắm vào dân số chung hoặc những đứa trẻ có nguy cơ cao mắc bệnh dị ứng (đặc trưng bởi tiền sử gia đình có người mắc các bệnh dị ứng).

Thời điểm sử dụng và thời gian sử dụng: Phần lớn các nghiên cứu đều đề cập đến việc bổ sung trước khi sinh, thường từ 4 6 tuần nhưng thời gian bổ sung sau sinh có thể dao động từ 3 tháng 2 năm [13]

Yếu tố điều chỉnh (Modulating factors) Tác dụng của prebiotic và probiotic có thể bị tác động bởi một loạt các yếu tố từ môi trường và từ con người. Các yếu tố từ con người có thể kể đến là yếu tố di truyền bẩm sinh đối với các bệnh dị ứng và khả năng nhận diện vi sinh vật theo nhiều con đường khác nhau có thể ảnh hưởng lên hiệu quả và độ nhạy cảm với các vi khuẩn cư trú. Một loạt các yếu tố về môi trường như hệ vi khuẩn từ người mẹ, cách nuôi dưỡng, chế độ ăn cai sữa, sử dụng kháng sinh và các ảnh hưởng điều hòa miễn dịch khác có thể ảnh hưởng thứ phát lên các vi khuẩn cư trú.[3]

1. Các khuyến cáo về việc chỉ định sử dụng prebiotic và probiotic trên thế giới

Bản Hướng dẫn về phản vệ và dị ứng thực phẩm của Viện Dị Ứng và Miễn Dịch Lâm Sàng Châu Âu (EAACI) không khuyến cáo sử dụng prebiotic, probiotic hay symbiotic để phòng ngừa bất kì tình trạng dị ứng nào vì tính không đồng nhất giữa các kết quả nghiên cứu [18]. Viện Các Bệnh Truyền Nhiễm và Dị Ứng Quốc gia Hoa Kỳ (NIAID) cũng không đưa ra bất kỳ khuyến cáo cụ thể nào về việc sử dụng những sản phẩm này [14].

Ngược lại, Tổ chức Dị Ứng Thế Giới (WAO) lại đề nghị sử dụng prebiotic ở trẻ sơ sinh không được bú mẹ hoàn toàn [17] và probiotic ở phụ nữ có thai, cho con bú và trẻ sơ sinh khi nguy cơ dị ứng cao (được xác định khi trẻ có bố mẹ, anh chị em ruột bị hen suyễn, viêm mũi dị ứng, eczema, hay dị ứng thực phẩm) [15]. Thời gian sử dụng và lựa chọn loại probiotic (chủng và liều) không được đề cập trong hướng dẫn của WAO. Xem xét trong đa số các nghiên cứu, probiotic thường được chỉ định sử dụng tại thời điểm 4 6 tuần cuối của thai kỳ nhưng thời gian sử dụng và thời điểm sử dụng có thể thay đổi nhiều đối với trẻ và mẹ sau sinh.

Kết luận

Dữ liệu phân tích tổng hợp cho thấy tác dụng phòng ngừa khá khiêm tốn của probiotic đối với sự phát triển của bệnh eczema ở trẻ sơ sinh có nguy cơ cao [15]. Tuy nhiên, sự không đồng nhất trong các nghiên cứu gây khó khăn cho nhân viên y tế trong việc tư vấn lựa chọn sử dụng (như chủng, liều lượng sử dụng, thời điểm sử dụng, thời gian sử dụng). Do đó, không khuyến khích sử dụng probiotic trong suốt thời gian mang thai, cho con bú và trẻ dù rằng nguy cơ xảy ra tác dụng không mong muốn là khá thấp nếu các bố mẹ muốn sử dụng cho con. Mặc dù vậy, cần hỏi ý kiến và thảo luận trước với Bác sĩ, Dược sĩ lâm sàng khi có ý định bổ sung probiotic để nhận được lời khuyên phù hợp.

Người tổng hợp

ThS. DS Phan Đặng Thục Anh

Tài liệu tham khảo:

1. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14:491
2. Food and Agriculture Organization of the United Nations. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. //www.who.int/foodsafety/publications/fs_management/en/probiotics.pdf (Accessed on July 22, 2010).
3. //www.livescience.com/54078-hygiene-hypothesis.html
4. DA, Siracusa MC, Abt MC, et al. Commensal bacteria-derived signals regulate basophil hematopoiesis and allergic inflammation. Nat Med 2012; 18:538.18
5. Sudo N, Sawamura S, Tanaka K, et al. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J Immunol 1997; 159:1739.26
6. Moro G, Arslanoglu S, Stahl B, et al. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age. Arch Dis Child 2006; 91:814.28
7. Wong JM, de Souza R, Kendall CW, et al. Colonic health: fermentation and short chain fatty acids. J Clin Gastroenterol 2006; 40:235.87
8. Kelly D, Campbell JI, King TP, et al. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol 2004; 5:104.34
9. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357:1076.49
10. Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics 2008; 121:e850.77
11. Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, et al. Probiotics supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology 2012; 23:402.45
12. Prescott SL, Wiltschut J, Taylor A, et al. Early markers of allergic disease in a primary prevention study using probiotics: 2.5-year follow-up phase. Allergy 2008; 63:1481.
13. //www.uptodate.com/contents/prebiotics-and-probiotics-for-prevention-of-allergic-disease.
14. NIAID-Sponsored Expert Panel, Boyce JA, Assa'ad A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:S1.38
15. Fiocchi A, Pawankar R, Cuello-Garcia C, et al. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ J 2015; 8:4.
16. Zuccotti G, Meneghin F, Aceti A, et al. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis. Allergy 2015; 70:1356.
17. Cuello-Garcia CA, Fiocchi A, Pawankar R, et al. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Prebiotics. World Allergy Organ J 2016; 9:10.
18. Muraro A, Halken S, Arshad SH, et al. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines. Primary prevention of food allergy. Allergy 2014; 69:590.